KEYNOTE-177研究結(jié)果近期在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》正式發(fā)表，該研究在2020年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上進(jìn)行了報(bào)告，結(jié)果顯示帕博利珠單抗相較于化療可明顯延長患者的無進(jìn)展生存期(PFS)。[N Engl J Med. 2020,383(23):2207-2218. doi: 10.1056/NEJMoa2017699]

雖然晚期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療為化療，但微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)/錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)患者對化療的反應(yīng)較差。KEYNOTE-177研究是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在評估與一線標(biāo)準(zhǔn)化療相比，帕博利珠單抗在MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中的療效與安全性。該研究在23個(gè)國家/地區(qū)的192個(gè)中心進(jìn)行。

dMMR結(jié)直腸癌占所有結(jié)直腸癌的15%，越來越多的證據(jù)表明，MSI-H/dMMR腫瘤對常規(guī)化療反應(yīng)較差。既往治療失敗的患者中，PD-1抑制劑對MSI-H或dMMR的腫瘤具有臨床獲益。

研究入組標(biāo)準(zhǔn)為：18歲或以上，MSI-H/dMMR的Ⅳ期結(jié)直腸癌，根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)具有可測量病灶，ECOG評分為0或1，術(shù)后輔助化療需在隨機(jī)分組之前至少6個(gè)月完成。

患者按1∶1比例將患者隨機(jī)分配至帕博利珠單抗組(200 mg iv q3w)和化療組。主要研究終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)。次要研究終點(diǎn)為根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評估的總緩解(完全緩解+部分緩解)。

2016年2月11日至2018年2月19日，共852例患者進(jìn)行篩查，307例被隨機(jī)分配至帕博利珠單抗組(153例)或化療組(154例)，化療組有11例患者未開始試驗(yàn)治療。

截至2020年2月19日，中位隨訪32.4個(gè)月。帕博利珠單抗組中有153例、化療組中有143例患者接受至少一劑試驗(yàn)治療。帕博利珠單抗組中位治療持續(xù)時(shí)間為11.1個(gè)月，化療組為5.7個(gè)月。

帕博利珠單抗組的中位PFS為16.5個(gè)月，化療組為8.2個(gè)月(HR=0.60，95%CI 0.45~0.80，P=0.0002)。估計(jì)帕博利珠單抗組和化療組12個(gè)月時(shí)存活和無進(jìn)展患者的比例分別為55.3%和48.3%，50%和18.6%。

帕博利珠單抗組估計(jì)的2年限制性平均生存時(shí)間為13.7個(gè)月，化療組為10.8個(gè)月。在主要預(yù)設(shè)的亞組中，帕博利珠單抗組的PFS均長于化療組。

帕博利珠單抗組患者的總緩解率為43.8%，化療組為33.1%，兩組分別有11%和4%的患者達(dá)到完全緩解。

在24個(gè)月時(shí)達(dá)到過完全或部分緩解的患者中，帕博利珠單抗組有83%的患者繼續(xù)緩解中，化療組這一比例為35%。帕博利珠單抗組的中位緩解持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到，化療組為10.6個(gè)月。帕博利珠單抗組和化療組分別有14例(9%)和13例(8%)患者在初治階段進(jìn)行了根治性手術(shù)。

共出現(xiàn)125個(gè)總生存事件，帕博利珠單抗組和化療組分別有56例和69例患者死亡，評估主要研究終點(diǎn)需繼續(xù)隨訪直至190個(gè)生存事件發(fā)生或第二次中期分析結(jié)束后1年?；熃M有56例(36%)患者在疾病進(jìn)展后交叉至帕博利珠單抗組，另有35例化療組患者在研究以外接受了帕博利珠單抗治療，意向性治療人群總體的交叉率為59%。

帕博利珠單抗組和化療組分別有149例(97%)和142例(99%)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。帕博利珠單抗組出現(xiàn)3級或以上不良事件的比例為56%，化療組為78%。最常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(0% vs. 17%)，中性粒細(xì)胞減少(0% vs. 15%)和腹瀉(6% vs. 11%)。兩組分別有21例(14%)和17例(12%)由于不良事件終止治療。

該研究表明，MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者一線使用帕博利珠單抗的PFS優(yōu)于化療。該研究還提供了關(guān)于在MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中采用單獨(dú)化療或與貝伐珠單抗或西妥昔單抗聯(lián)合作為一線治療的PFS的前瞻性數(shù)據(jù)，化療組的中位PFS為8.2個(gè)月，總緩解率為33.1%，與既往數(shù)據(jù)相一致，表明了MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的化療療效有限。此外，影像學(xué)評估提示帕博利珠單抗組的總緩解率和完全緩解率更高，但帕博利珠單抗組疾病進(jìn)展的比例也更高。PFS生存曲線顯示帕博利珠單抗組和化療組的曲線明顯分離，提示使用帕博利珠單抗有長期獲益的可能。

該研究中，大約三分之一的患者腫瘤位于左半結(jié)腸，提示在所有結(jié)直腸癌患者中都檢測MSI-H/dMMR的重要性，而不僅僅局限于右側(cè)腫瘤。該研究數(shù)據(jù)意味著以MSI-H-dMMR結(jié)直腸癌的生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的研究又取得進(jìn)步，對于MSI-H-dMMR的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者可考慮使用帕博利珠單抗作為一線治療方案。

(編譯 徐瑾)