近日，輝瑞公司公布勞拉替尼(Lorlatinib)一線治療ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)Ⅲ期臨床試驗(yàn)CROWN研究數(shù)據(jù)。CROWN研究是一項(xiàng)全球、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、平行雙臂臨床試驗(yàn)，入組296例既往未接受過(guò)治療的ALK陽(yáng)性NSCLC患者，隨機(jī)分組分別給予勞拉替尼或克唑替尼單藥治療。

主要終點(diǎn)是根據(jù)盲法獨(dú)立中心審查委員會(huì)(BICR)評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存，次要終點(diǎn)包括總生存、基于BICR和研究者評(píng)估的客觀緩解率、顱內(nèi)客觀緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間、顱內(nèi)緩解持續(xù)時(shí)間和至顱內(nèi)病灶進(jìn)展時(shí)間、基于研究者評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存和安全性等。

研究結(jié)果顯示，勞拉替尼組和克唑替尼組達(dá)12個(gè)月無(wú)疾病進(jìn)展患者比例分別為78%和39%(HR=0.28，95%CI 0.191~0.413，P<0.001)，客觀緩解率分別為76%和58%，腦轉(zhuǎn)移患者客觀緩解率分別為82%和23%。其中，有71%的伴有可測(cè)量病灶的患者使用勞拉替尼達(dá)到顱內(nèi)完全緩解，顯示勞拉替尼有顯著的顱內(nèi)病灶療效。3~4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為72%和56%，因不良事件導(dǎo)致停藥比例分別為7%和9%。勞拉替尼組最常見(jiàn)的3~4級(jí)不良事件為實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常，包括高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥。

該研究提示，勞拉替尼與克唑替尼相比，一線治療ALK陽(yáng)性晚期NSCLC有臨床及統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的無(wú)進(jìn)展生存、客觀緩解率、顱內(nèi)客觀緩解率，為新的一線治療選擇。

勞拉替尼是第一個(gè)能克服ALK G1202R耐藥突變的ALK抑制劑，此前已獲批的克唑替尼、塞瑞替尼、阿來(lái)替尼耐藥患者的治療。第二代ALK抑制劑阿來(lái)替尼、布格替尼、恩沙替尼的臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)比在0.50左右。

2018年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)勞拉替尼用于經(jīng)克唑替尼和至少一種其他ALK抑制劑治療后疾病進(jìn)展的ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療，或經(jīng)阿來(lái)替尼或塞瑞替尼作為首個(gè)ALK抑制劑治療后進(jìn)展的后續(xù)治療?；谕怀龅目陀^緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間，該適應(yīng)證獲得加速批準(zhǔn)。CROWN研究是一項(xiàng)轉(zhuǎn)化為安全批準(zhǔn)的驗(yàn)證性研究。

有評(píng)論專(zhuān)家指出，ALK陽(yáng)性NSCLC一線治療藥物選擇時(shí)，需考慮包括治療持續(xù)時(shí)間、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)活性范圍、毒性譜、長(zhǎng)期不良反應(yīng)等因素。數(shù)據(jù)顯示，勞拉替尼可有效對(duì)抗各類(lèi)ALK繼發(fā)的耐藥基因突變，并有較強(qiáng)的CNS滲透性。 

 (編撰 胡靜)