近期，Amgen公司公布了AMG 757治療復發(fā)/難治性小細胞肺癌的Ⅰ期概念驗證試驗數(shù)據(jù)(NCT03319940)，該研究評估了AMG 757在小細胞肺癌患者中的安全性、耐受性和藥代動力學。Ⅰ期研究共納入40例患者，最終38例患者可評估，6例患者獲得部分應答，16%達到部分緩解，29%達到疾病穩(wěn)定。43%的患者出現(xiàn)細胞因子釋放綜合征，未觀察到治療中斷或暫停。

AMG 757是一種靶向DLL3和CD3且延長半衰期的雙特異性抗體，DLL3蛋白在小細胞肺癌腫瘤表面過度表達，在正常組織中低表達，這種差異性使得DLL3成為治療小細胞肺癌大的一種極有潛力的干預靶點。AMG 757與內(nèi)源性T細胞和小細胞肺癌細胞結合，誘導T細胞增殖和連續(xù)裂解，隨后腫瘤細胞凋亡。此前，抗DLL3抗體偶聯(lián)藥物Rova-T的早期臨床試驗客觀緩解率在15%左右，Ⅲ期臨床研究未能成功。

AMG 757這項開放標簽多中心Ⅰ期臨床研究評估了AMG 757目標劑量為0.003~10.0 mg，每2周靜脈給藥一次，采用階梯式給藥，以減輕細胞因子風暴。研究主要終點是評估AMG 757治療的安全性和耐受性，并確定該藥最大耐受劑量或推薦Ⅱ期研究劑量。次要終點包括藥代動力學表征和初步抗腫瘤活性評估。

入組患者中位年齡為64歲(44~80歲);大多數(shù)患者(68%)以前吸煙，15%的患者現(xiàn)在吸煙;幾乎所有患者(98%)的ECOGPS評分為0或1;此外，70%的患者接受了1或2個治療方案，其余患者接受了3個或更多的治療方案;既往治療線的中位數(shù)為2(1~6)，43%的患者曾接受過PD-1/PD-L1治療;幾乎所有患者(98%)為廣泛期小細胞肺癌;30%的患者接受了治療，基線時腦轉移穩(wěn)定，45%的患者出現(xiàn)了肝轉移。

初步研究結果顯示，在38例可評估結果的患者中，16%(6/38例)實現(xiàn)部分緩解(PR)，29%(11/38例)疾病穩(wěn)定(SD)，3%(1/38例)未確認的部分緩解。5例實現(xiàn)PR患者的中位隨訪時間已達8.8個月。AMG 757尚未達到最大耐受劑量，最優(yōu)劑量也正在探索中。細胞因子釋放綜合征(CRS)是否與腫瘤上DLL3抗原密度等因素相關還需進一步評估。

在接受治療的40例患者中，有80%觀察到任何級別的治療相關不良反應。18%的患者出現(xiàn)3級或更高等級的不良反應。10%或以上患者中最常見的不良反應包括CRS(17例;43%)、發(fā)熱(7例;18%)、疲勞(6例;15%)、惡心(5例;13%)、貧血(5例;13%)。所有CRS事件均可逆且可控，不會導致治療中斷或終止。在3級或更高等級不良反應中，報告了1例貧血。此外，1例患者發(fā)生了5級肺炎。

該研究證實，AMG 757這種由DLL3引導的半衰期延長的雙特異性T細胞接合劑(BiTE)在小細胞肺癌患者中有抗腫瘤活性和可接受的安全性。

 (編撰 趙楠)