美國臨床腫瘤學會(ASCO)發(fā)布晚期肝細胞癌系統(tǒng)治療指南。該指南系統(tǒng)回顧了2007~2020年發(fā)布的針對晚期肝細胞癌的Ⅲ期隨機對照臨床研究數(shù)據(jù)，并在此基礎(chǔ)上給出了晚期肝癌患者從一線到多線治療的推薦方案。(J Clin Oncol. 2020年11月16日在線版 doi: 10.1200/JCO.20.02672)

肝細胞癌(HCC)是全球范圍內(nèi)高發(fā)且致命的惡性腫瘤，肝臟惡性腫瘤中HCC占比約為75%~85%。HCC的危險因素主要包括慢性病毒感染(乙型/丙型肝炎病毒)、酒精肝、黃曲霉素攝入、肥胖癥及糖尿病等。不同國家和地區(qū)HCC主要風險因素有所差異，亞太地區(qū)HCC患者約占全球四分之三，HBV感染是其主要危險因素。

早期HCC患者可選擇切除、肝臟移植和射頻消融等治療方式，局部晚期患者可以進行經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)(TACE)等介入治療。晚期HCC患者預(yù)后較差，在很長一段時間缺乏有效改善患者生存的藥物。

在索拉非尼出現(xiàn)前，臨床研究探索的系統(tǒng)治療不能改善晚期肝癌患者的生存。而索拉非尼出現(xiàn)后的十年間，也沒有其他有效的系統(tǒng)治療方案。近年來，一些新型系統(tǒng)治療方案在一線和二線治療中顯示出療效，最新研究也報道了聯(lián)合治療的有效性。據(jù)此，ASCO召集了專家小組，系統(tǒng)性回顧了相關(guān)文獻及臨床試驗數(shù)據(jù)，基于循證醫(yī)學證據(jù)給出了相關(guān)推薦意見。

一線治療

索拉非尼對比安慰劑

在歐洲和西澳大利亞患者為主要人群開展的SHARP研究和在亞洲人群開展的ORIENTAL研究中，索拉非尼組和安慰劑組的中位總生存(OS)明顯優(yōu)于安慰劑組，風險比(HR)分別為0.69和0.68。

侖伐替尼對比索拉非尼

REFLECT研究納入來自西部地區(qū)和亞太地區(qū)的954例初治晚期HCC患者。結(jié)果顯示，侖伐替尼組與索拉非尼組患者的中位OS無顯著性差異，但與索拉非尼組相比，侖伐替尼組的PFS和ORR明顯較高。值得注意的是，中國人群亞組分析顯示，侖伐替尼組的中位OS比索拉非尼組延長了4.8個月。此外，侖伐替尼對乙肝相關(guān)性肝癌具有更好的療效。

阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對比索拉非尼

IMbrave150研究納入來自亞洲、美國、澳大利亞、新西蘭的336例初治HCC患者。結(jié)果顯示，與索拉非尼組相比，聯(lián)合用藥組的療效有顯著改善，聯(lián)合治療組和索拉非尼組的中位OS分別為未達到和13.2個月(HR=0.58)，聯(lián)合治療組的中位無進展生存(PFS)(HR=0.58)和總緩解率(ORR)(OR=5.01)也顯著提高。

二線治療

瑞戈非尼對比安慰劑

RESOURS研究納入573例經(jīng)索拉非尼治療進展后患者，其中亞洲地區(qū)患者占38%。結(jié)果顯示，瑞戈非尼組的OS顯著優(yōu)于安慰劑組，分別為10.6個月和7.6個月(HR=0.63)。值得注意的是，與序貫安慰劑相比，一線索拉非尼序貫瑞戈非尼的OS也延長，分別為26.0個月和19.2個月，提示：這部分人群的相對穩(wěn)定，索拉非尼具有良好的耐受性。此外，其PFS、疾病控制率(DCR)和ORR結(jié)果也支持瑞戈非尼組。

卡博替尼對比安慰劑

CELESTIAL研究納入≥1線治療的707例經(jīng)治HCC患者，48%患者為歐洲人群，25%患者為亞組人群。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，卡博替尼組患者的OS顯著改善，分別為10.2個月和8.0個月(HR=0.76)?？ú┨婺峤M的PFS、DCR和ORR相較安慰劑組治療也有明顯改善?？ú┨婺峤M(471例)和安慰劑組(237例)分別有18例和1例患者部分緩解。

雷莫蘆單抗對比安慰劑

REACH研究既往結(jié)果顯示，雷莫蘆單抗對比安慰劑組并不能改善晚期HCC患者的OS(HR=0.87)。但發(fā)現(xiàn)，雷莫蘆單抗可使肝外轉(zhuǎn)移亞組(HR=0.79)患者和AFP≥400 ng/mL患者(HR=0.67)的生存取得明顯獲益。隨后，REACH-2研究繼續(xù)探索了雷莫蘆單抗在AFP升高患者中的療效，結(jié)果顯示，雷莫蘆單抗可顯著改善這類患者的OS(HR=0.71)和PFS(HR=0.45)。ORR無顯著差異，但試驗組和安慰劑組分別有9例和1例患者達到緩解。

帕博利珠單抗對比安慰劑

KEYNOTE-240研究納入來自日本(14%)、東亞(24%)、歐洲(34%)和美國(9%)經(jīng)索拉非尼治療進展或不耐受索拉非尼413例患者。結(jié)果顯示，該研究未達到OS和PFS共同主要終點。與安慰劑組相比，帕博利珠單抗組的ORR明顯提高(RR=4.13)。試驗組(6例完全緩解CR，2.2%;45例達到部分緩解PR，16.2%;)和安慰劑組(無患者達到CR，6例患者達到PR)分別達到緩解。

根據(jù)以上臨床試驗數(shù)據(jù)，專家小組提出了針對晚期HCC系統(tǒng)性治療的推薦指南。推薦要點如下：

一線治療

推薦1：阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗可用于多數(shù)Child-Pugh 為A級、ECOG評分為0~1分的晚期HCC患者的一線治療，若后續(xù)出現(xiàn)食管靜脈曲張，應(yīng)給予相應(yīng)管理。

推薦類型：基于證據(jù)，利大于弊;證據(jù)質(zhì)量：中到高;推薦強度：強

該推薦基于Ⅲ期 IMbrave150研究結(jié)果，該研究探索了阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對比索拉非尼在Child-Pugh A級患者中的療效(OS，HR=0.58)。由于貝伐珠單抗有并發(fā)出血的風險，在治療有門脈高壓風險的晚期肝病患者時應(yīng)謹慎。接受治療的患者應(yīng)在治療開始后6個月內(nèi)接受胃鏡檢查，必要時接受食管靜脈曲張治療。

推薦2：如存在阿替利珠單抗和(或)貝伐珠單抗治療禁忌，可采用TKI藥物索拉非尼或侖伐替尼作為Child-Pugh A級、ECOG評分0~1分的晚期HCC患者的一線治療。

推薦類型：基于證據(jù)，利大于弊;證據(jù)質(zhì)量：中;推薦強度：強

根據(jù)RCT結(jié)果，與索拉非尼相比，侖伐替尼組患者的OS并無明顯優(yōu)勢，但其PFS和ORR有明顯的改善。二者的不良事件相似，均存在相對較高的特定不良事件風險。侖伐替尼有較高的高血壓發(fā)生率，索拉非尼則有較高的手足綜合征(HFSR)發(fā)生率?？傮w來說，索拉非尼的緩解率較低，但改善了疾病進展時間并增加了穩(wěn)定性。與索拉非尼相比，接受侖伐替尼治療患者的生活質(zhì)量評分顯示出病情惡化的延遲。

二線治療

推薦1：對于使用阿替利珠單抗+貝伐珠單抗一線治療方案的患者,推薦使用TKI(索拉非尼、侖伐替尼、卡博替尼、瑞戈非尼)作為二線治療。

推薦類型：非正式共識，可能利大于弊;證據(jù)質(zhì)量：低;推薦強度：弱

目前還沒有關(guān)于阿替利珠單抗+貝伐珠單抗一線治療耐藥后治療方案的數(shù)據(jù)公布。專家小組認為，在可使用的二線藥物中，優(yōu)先考慮索拉非尼或侖伐替尼。

推薦2：對于使用索拉非尼或侖伐替尼一線治療的患者，二線治療方案包括其他TKI(卡博替尼、瑞戈非尼)，雷莫蘆單抗(用于甲胎蛋白2400 ng/mL的患者)或阿替利珠單抗+貝伐珠單抗(如果患者無法使用該方案作為一線治療) 。

推薦類型：非正式共識，可能利大于弊;證據(jù)質(zhì)量：低到中;推薦強度：弱

推薦3：索拉非尼或侖伐替尼一線治療之后,帕博利珠單抗或納武利尤單抗也是合理的治療選擇。免疫檢查點抑制劑(ICI)可能對有禁忌證或不能耐受TKI的患者有益。

推薦類型：非正式共識，可能利大于弊;證據(jù)質(zhì)量：低;推薦強度：弱

研究表明，帕博利珠單抗和納武利尤單抗在肝癌二線治療中的結(jié)果相似。專家小組認為，ICI作為二線治療可能特別有利于那些由于機體狀況惡化而對TKI禁忌或不能耐受的患者。

另外，基于IMbrave150研究結(jié)果，專家小組認為，在某些不能耐受一線索拉非尼或侖伐替尼的患者中，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗可作為二線治療，多數(shù)接受二線治療的患者在開始一線治療時沒有機會使用這種方案。

三線治療

在CELESTIAL研究中, 192例(27%)患者接受卡博替尼作為三線系統(tǒng)治療。在該亞組中，卡博替尼組和安慰劑組患者的OS均為8.6個月，但卡博替尼組患者的PFS (HR=0.58)顯著改善，該結(jié)果提示卡博替尼是晚期肝癌三線治療的合適選擇。

(編譯 韓佳)