加拿大研究者Rehman等發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞在受到威脅(例如化療)時會集體進入一種緩慢分裂的類似冬眠的狀態(tài)，使自身新陳代謝大大降低，幾乎不需任何營養(yǎng)，同時，激活細胞自噬(Autophagy)，通過分解自身蛋白或其他成分，在沒有其他營養(yǎng)物質的情況下能夠存活，低調地熬過化療，等待威脅解除，再卷土重來，研究者似找到針對這種耐藥機制的策略。(Cell. 2021, 184: 226-242.e21. doi: 10.1016/j.cell.2020.11.018)

癌細胞能夠進入一種可逆的藥物耐受性持續(xù)(DTP)狀態(tài)，以逃避化療和靶向藥物的殺傷作用。這是癌癥治療失敗和腫瘤復發(fā)的重要驅動力。

癌細胞能進入一種類似“滯育”的狀態(tài)。滯育(diapause)是一種被上百種哺乳動物采用的胚胎存活程序，在極端環(huán)境條件下(例如高溫、低溫或缺乏食物)，哺乳動物通過該程序來確保胚胎在體內的安全。在這種狀態(tài)下，細胞分裂大大減緩，新陳代謝大大降低，胚胎發(fā)育停滯。等到環(huán)境條件轉好后，再讓發(fā)育繼續(xù)。人類在進化過程中幾乎失去了這種能力，而癌細胞卻能利用這種機制。

研究者將一些來自結腸癌患者的腫瘤細胞放在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)，并用化療藥物進行處理。原本快速增殖的癌細胞分裂速度減慢，代謝大大降低，這種狀態(tài)下的癌細胞幾乎不需要營養(yǎng)就可以存活，只要化療繼續(xù)，癌細胞就會保持在這種低能耗狀態(tài)，研究者將其稱為滯育DTP狀態(tài)。

利用先進的測序技術，檢查這些癌細胞的基因表達譜發(fā)現(xiàn)，它們與滯育小鼠胚胎有著驚人的相似性。結合測序結果和數(shù)學模型的分析顯示，能進入類似滯育狀態(tài)的癌細胞并非只是具有特定基因表達特性的一小群細胞，而是所有癌細胞。

研究者進一步發(fā)現(xiàn)，面對化療壓力，進入這種“滯育DTP狀態(tài)”而緩慢分裂的癌細胞，會激活自身的細胞自噬(Autophagy)。在這個過程中，癌細胞會通過細胞自噬來分解利用自身的蛋白質或其他細胞成分，從而實現(xiàn)在沒有營養(yǎng)物質的情況下生存。換句話說，癌細胞會循環(huán)使用自身的蛋白質或細胞成分，以便在化療導致的惡劣環(huán)境中活下去。

研究者指出，腫瘤就像一個完整的生物體，能進入緩慢分裂的狀態(tài)，節(jié)省能量，提高存活能力。就像冬眠的動物會醒來，停止使用化療藥物處理后，癌細胞們也會再次全速增殖。

研究者發(fā)現(xiàn)，如果在化療中干擾癌細胞的自噬，或可降低癌細胞的生存能力，避免癌癥復發(fā)。研究者對一種抑制自噬的小分子化合物進行了檢測，發(fā)現(xiàn)失去自噬功能的癌細胞將無法生存，失去自噬對細胞的功能后，癌細胞終被化療藥物成功殺死。該研究為化療耐藥性提供了新的思路，也為腫瘤治療提供了新的方向。

(編譯 徐莉莉)