加拿大研究者Rehman等發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞在受到威脅(例如化療)時會集體進(jìn)入一種緩慢分裂的類似冬眠的狀態(tài)，使自身新陳代謝大大降低，幾乎不需任何營養(yǎng)，同時，激活細(xì)胞自噬(Autophagy)，通過分解自身蛋白或其他成分，在沒有其他營養(yǎng)物質(zhì)的情況下能夠存活，低調(diào)地熬過化療，等待威脅解除，再卷土重來，研究者似找到針對這種耐藥機(jī)制的策略。(Cell. 2021, 184: 226-242.e21. doi: 10.1016/j.cell.2020.11.018)

癌細(xì)胞能夠進(jìn)入一種可逆的藥物耐受性持續(xù)(DTP)狀態(tài)，以逃避化療和靶向藥物的殺傷作用。這是癌癥治療失敗和腫瘤復(fù)發(fā)的重要驅(qū)動力。

癌細(xì)胞能進(jìn)入一種類似“滯育”的狀態(tài)。滯育(diapause)是一種被上百種哺乳動物采用的胚胎存活程序，在極端環(huán)境條件下(例如高溫、低溫或缺乏食物)，哺乳動物通過該程序來確保胚胎在體內(nèi)的安全。在這種狀態(tài)下，細(xì)胞分裂大大減緩，新陳代謝大大降低，胚胎發(fā)育停滯。等到環(huán)境條件轉(zhuǎn)好后，再讓發(fā)育繼續(xù)。人類在進(jìn)化過程中幾乎失去了這種能力，而癌細(xì)胞卻能利用這種機(jī)制。

研究者將一些來自結(jié)腸癌患者的腫瘤細(xì)胞放在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)，并用化療藥物進(jìn)行處理。原本快速增殖的癌細(xì)胞分裂速度減慢，代謝大大降低，這種狀態(tài)下的癌細(xì)胞幾乎不需要營養(yǎng)就可以存活，只要化療繼續(xù)，癌細(xì)胞就會保持在這種低能耗狀態(tài)，研究者將其稱為滯育DTP狀態(tài)。

利用先進(jìn)的測序技術(shù)，檢查這些癌細(xì)胞的基因表達(dá)譜發(fā)現(xiàn)，它們與滯育小鼠胚胎有著驚人的相似性。結(jié)合測序結(jié)果和數(shù)學(xué)模型的分析顯示，能進(jìn)入類似滯育狀態(tài)的癌細(xì)胞并非只是具有特定基因表達(dá)特性的一小群細(xì)胞，而是所有癌細(xì)胞。

研究者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，面對化療壓力，進(jìn)入這種“滯育DTP狀態(tài)”而緩慢分裂的癌細(xì)胞，會激活自身的細(xì)胞自噬(Autophagy)。在這個過程中，癌細(xì)胞會通過細(xì)胞自噬來分解利用自身的蛋白質(zhì)或其他細(xì)胞成分，從而實(shí)現(xiàn)在沒有營養(yǎng)物質(zhì)的情況下生存。換句話說，癌細(xì)胞會循環(huán)使用自身的蛋白質(zhì)或細(xì)胞成分，以便在化療導(dǎo)致的惡劣環(huán)境中活下去。

研究者指出，腫瘤就像一個完整的生物體，能進(jìn)入緩慢分裂的狀態(tài)，節(jié)省能量，提高存活能力。就像冬眠的動物會醒來，停止使用化療藥物處理后，癌細(xì)胞們也會再次全速增殖。

研究者發(fā)現(xiàn)，如果在化療中干擾癌細(xì)胞的自噬，或可降低癌細(xì)胞的生存能力，避免癌癥復(fù)發(fā)。研究者對一種抑制自噬的小分子化合物進(jìn)行了檢測，發(fā)現(xiàn)失去自噬功能的癌細(xì)胞將無法生存，失去自噬對細(xì)胞的功能后，癌細(xì)胞終被化療藥物成功殺死。該研究為化療耐藥性提供了新的思路，也為腫瘤治療提供了新的方向。

(編譯 徐莉莉)