日本國(guó)立癌癥中心研究者在對(duì)腫瘤組織和正常組織基因檢測(cè)中意外發(fā)現(xiàn)，兩例小兒肺癌(23個(gè)月和6歲)，大概率是由于分娩時(shí)宮頸癌細(xì)胞經(jīng)產(chǎn)道母嬰傳播所致，經(jīng)治療目前兩名患兒均未復(fù)發(fā)。(N Engl J Med. 2021, 384: 42-50. doi: 10.1056/NEJMoa2030391)

有一種腫瘤傳播途徑——母嬰傳播，早在1949年就有報(bào)告稱，癌細(xì)胞穿越胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，進(jìn)行了所謂的血源性傳播，這樣的病例發(fā)生概率約為50萬分之一。

日本研究者報(bào)告的病例能確定為母嬰傳播，是基于母子腫瘤樣本在二代測(cè)序、組織學(xué)檢測(cè)、HPV檢測(cè)中高度吻合，比如腫瘤細(xì)胞都缺少Y染色體，具有KRAS、TP53等多個(gè)相同的基因突變，都感染相同分型的HPV等，這是首個(gè)報(bào)告腫瘤經(jīng)產(chǎn)道傳給嬰兒的研究。

研究者們推測(cè)這種傳播的原因，可能是嬰兒在分娩過程中從產(chǎn)道內(nèi)的羊水、分泌物等液體中吸入了宮頸癌細(xì)胞。讀到研究報(bào)告的多位專家都對(duì)這一傳播途徑感到非常吃驚，表示可能需要重新考慮宮頸癌對(duì)胎兒的潛在影響。

“嬰兒吸入癌細(xì)胞”這一傳播途徑，之前還只是理論上推測(cè)存在可能性。日本研究者在文章開頭列出目前已知的18例癌癥“母嬰傳播”，都是穿越胎盤的血源性傳播，主要為皮膚黑色素瘤(8例)和血液系統(tǒng)腫瘤(6例)，很少有宮頸癌等實(shí)體瘤。

發(fā)現(xiàn)這兩例患兒，很大程度上也是出于偶然，因?yàn)閮衫純涸诒淮_診時(shí)，醫(yī)生都沒有考慮母嬰傳播的可能性，直到患兒入組了一項(xiàng)評(píng)價(jià)二代測(cè)序用于腫瘤患者的前瞻性臨床研究，才在測(cè)序結(jié)果中發(fā)現(xiàn)了可能是母嬰傳播所致。

第一例患兒

第一例患兒在23個(gè)月大時(shí)因咳嗽持續(xù)2周就診，CT掃描發(fā)現(xiàn)雙肺支氣管附近有多個(gè)腫塊，胸腔鏡取肺組織活檢，證實(shí)患有肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌?；純簽轫槷a(chǎn)出生，他出生前7個(gè)月時(shí)其母的宮頸細(xì)胞學(xué)涂片檢查陰性，但在出生3個(gè)月后被確診為宮頸鱗癌，隨后行根治性子宮切除術(shù)和術(shù)后輔助化療。醫(yī)生并未立即考慮“母嬰傳播”，因?yàn)槟赣H宮頸癌和兒子肺癌的組織學(xué)類型不同。

但在末次治療3年內(nèi)，患兒母親相繼查出肺、肝、骨等多處轉(zhuǎn)移，其中左肺轉(zhuǎn)移灶活檢發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化，于是研究者復(fù)查了原來的宮頸癌病理結(jié)果，發(fā)現(xiàn)也有局灶性神經(jīng)內(nèi)分泌分化，與患兒的組織學(xué)類型相似。

由于組織學(xué)類型相似，研究者對(duì)母子腫瘤樣本進(jìn)行了二代測(cè)序和HPV檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)了相同的TP53、KRAS突變及47個(gè)外顯子上相同的單核苷酸多態(tài)性(SNP)，母子腫瘤均檢出HPV 18型陽性，且患兒的癌細(xì)胞沒有Y染色體。

基于患兒父母的意愿，患兒起初只密切隨訪，研究者觀察到部分腫瘤病灶自行消退，但此后檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤沿支氣管擴(kuò)散，于是患兒在3歲時(shí)開始接受化療，但兩輪化療后效果不佳，于是入組一項(xiàng)PD-1抑制劑納武利尤單抗臨床研究。

在4周期納武利尤單抗治療后，患兒所有病灶均有所縮小，此后患兒共接受14個(gè)周期納武利尤單抗治療，檢查未見新的病灶后接受肺葉切除術(shù)，術(shù)后12個(gè)月未見腫瘤復(fù)發(fā)，遺憾的是患兒母親已因宮頸癌疾病進(jìn)展去世。

第二例患兒

第二例患兒的發(fā)病較晚，直到6歲時(shí)因胸痛就診接受CT檢查，才發(fā)現(xiàn)左肺有一個(gè)直徑6厘米腫塊，確診為黏液樣腺癌。該患兒同樣是順產(chǎn)出生，其母在他出生前查出有宮頸息肉樣瘤，但宮頸細(xì)胞學(xué)涂片檢查陰性，且腫瘤相對(duì)穩(wěn)定。

在分娩后，患兒母親宮頸病理活檢提示宮頸腺癌，子宮切除術(shù)后2年終不治去世，而患兒直到6歲才確診肺癌，所以醫(yī)生一開始也未考慮母嬰傳播，直到患兒接受化療+左肺全切，病理樣本送二代測(cè)序，才提示母嬰傳播的可能。

二代測(cè)序結(jié)果與第一例患兒類似，母子腫瘤樣本有相同的KRAS、STK11突變，均檢出HPV 18型陽性，且患兒的癌細(xì)胞沒有Y染色體，同樣推測(cè)是母嬰傳播所致。目前患兒術(shù)后隨訪已達(dá)15個(gè)月，未出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。

研究者認(rèn)為，基于本次發(fā)現(xiàn)的宮頸癌“母嬰傳播”，患有宮頸癌的準(zhǔn)媽媽均應(yīng)以剖宮產(chǎn)的方式完成分娩。但幾位美國(guó)專家對(duì)這一意見并不贊同，認(rèn)為目前的證據(jù)太少。

 (編譯 徐莉莉)