日本國立癌癥中心研究者在對腫瘤組織和正常組織基因檢測中意外發(fā)現(xiàn)，兩例小兒肺癌(23個月和6歲)，大概率是由于分娩時宮頸癌細胞經(jīng)產(chǎn)道母嬰傳播所致，經(jīng)治療目前兩名患兒均未復(fù)發(fā)。(N Engl J Med. 2021, 384: 42-50. doi: 10.1056/NEJMoa2030391)

有一種腫瘤傳播途徑——母嬰傳播，早在1949年就有報告稱，癌細胞穿越胎盤屏障進入胎兒體內(nèi)，進行了所謂的血源性傳播，這樣的病例發(fā)生概率約為50萬分之一。

日本研究者報告的病例能確定為母嬰傳播，是基于母子腫瘤樣本在二代測序、組織學(xué)檢測、HPV檢測中高度吻合，比如腫瘤細胞都缺少Y染色體，具有KRAS、TP53等多個相同的基因突變，都感染相同分型的HPV等，這是首個報告腫瘤經(jīng)產(chǎn)道傳給嬰兒的研究。

研究者們推測這種傳播的原因，可能是嬰兒在分娩過程中從產(chǎn)道內(nèi)的羊水、分泌物等液體中吸入了宮頸癌細胞。讀到研究報告的多位專家都對這一傳播途徑感到非常吃驚，表示可能需要重新考慮宮頸癌對胎兒的潛在影響。

“嬰兒吸入癌細胞”這一傳播途徑，之前還只是理論上推測存在可能性。日本研究者在文章開頭列出目前已知的18例癌癥“母嬰傳播”，都是穿越胎盤的血源性傳播，主要為皮膚黑色素瘤(8例)和血液系統(tǒng)腫瘤(6例)，很少有宮頸癌等實體瘤。

發(fā)現(xiàn)這兩例患兒，很大程度上也是出于偶然，因為兩例患兒在被確診時，醫(yī)生都沒有考慮母嬰傳播的可能性，直到患兒入組了一項評價二代測序用于腫瘤患者的前瞻性臨床研究，才在測序結(jié)果中發(fā)現(xiàn)了可能是母嬰傳播所致。

第一例患兒

第一例患兒在23個月大時因咳嗽持續(xù)2周就診，CT掃描發(fā)現(xiàn)雙肺支氣管附近有多個腫塊，胸腔鏡取肺組織活檢，證實患有肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌?；純簽轫槷a(chǎn)出生，他出生前7個月時其母的宮頸細胞學(xué)涂片檢查陰性，但在出生3個月后被確診為宮頸鱗癌，隨后行根治性子宮切除術(shù)和術(shù)后輔助化療。醫(yī)生并未立即考慮“母嬰傳播”，因為母親宮頸癌和兒子肺癌的組織學(xué)類型不同。

但在末次治療3年內(nèi)，患兒母親相繼查出肺、肝、骨等多處轉(zhuǎn)移，其中左肺轉(zhuǎn)移灶活檢發(fā)現(xiàn)癌細胞伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化，于是研究者復(fù)查了原來的宮頸癌病理結(jié)果，發(fā)現(xiàn)也有局灶性神經(jīng)內(nèi)分泌分化，與患兒的組織學(xué)類型相似。

由于組織學(xué)類型相似，研究者對母子腫瘤樣本進行了二代測序和HPV檢測，發(fā)現(xiàn)了相同的TP53、KRAS突變及47個外顯子上相同的單核苷酸多態(tài)性(SNP)，母子腫瘤均檢出HPV 18型陽性，且患兒的癌細胞沒有Y染色體。

基于患兒父母的意愿，患兒起初只密切隨訪，研究者觀察到部分腫瘤病灶自行消退，但此后檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤沿支氣管擴散，于是患兒在3歲時開始接受化療，但兩輪化療后效果不佳，于是入組一項PD-1抑制劑納武利尤單抗臨床研究。

在4周期納武利尤單抗治療后，患兒所有病灶均有所縮小，此后患兒共接受14個周期納武利尤單抗治療，檢查未見新的病灶后接受肺葉切除術(shù)，術(shù)后12個月未見腫瘤復(fù)發(fā)，遺憾的是患兒母親已因宮頸癌疾病進展去世。

第二例患兒

第二例患兒的發(fā)病較晚，直到6歲時因胸痛就診接受CT檢查，才發(fā)現(xiàn)左肺有一個直徑6厘米腫塊，確診為黏液樣腺癌。該患兒同樣是順產(chǎn)出生，其母在他出生前查出有宮頸息肉樣瘤，但宮頸細胞學(xué)涂片檢查陰性，且腫瘤相對穩(wěn)定。

在分娩后，患兒母親宮頸病理活檢提示宮頸腺癌，子宮切除術(shù)后2年終不治去世，而患兒直到6歲才確診肺癌，所以醫(yī)生一開始也未考慮母嬰傳播，直到患兒接受化療+左肺全切，病理樣本送二代測序，才提示母嬰傳播的可能。

二代測序結(jié)果與第一例患兒類似，母子腫瘤樣本有相同的KRAS、STK11突變，均檢出HPV 18型陽性，且患兒的癌細胞沒有Y染色體，同樣推測是母嬰傳播所致。目前患兒術(shù)后隨訪已達15個月，未出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。

研究者認為，基于本次發(fā)現(xiàn)的宮頸癌“母嬰傳播”，患有宮頸癌的準媽媽均應(yīng)以剖宮產(chǎn)的方式完成分娩。但幾位美國專家對這一意見并不贊同，認為目前的證據(jù)太少。

 (編譯 徐莉莉)