美國(guó)密歇根大學(xué)鄒偉平教授等，不僅揭示了免疫療法在肝轉(zhuǎn)移情況下不起作用的原因，更進(jìn)一步找到潛在的改善方法。(Nat Med. 2021, 27: 152-164. DOI: 10.1038/s41591-020-1131-x.)

研究者分析了700余例癌癥患者的數(shù)據(jù)，患者罹患的腫瘤涵蓋非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、尿路上皮癌和腎細(xì)胞癌等類(lèi)型，且已擴(kuò)散到不同器官包括肝臟或肺、大腦等。

肝轉(zhuǎn)移者免疫療效差

與以往的觀察一致，研究者發(fā)現(xiàn)，腫瘤已經(jīng)擴(kuò)散到肝臟的患者，普遍對(duì)免疫療法的反應(yīng)較弱。肝轉(zhuǎn)移患者若接受的是化療或靶向療法，治療效果并未比轉(zhuǎn)移到其他部位的患者差。

除了對(duì)免疫療法的反應(yīng)較差外，研究者還觀察到，與腫瘤細(xì)胞已擴(kuò)散但未轉(zhuǎn)移到肝臟的患者相比，肝轉(zhuǎn)移患者更有可能在全身其他部位還有轉(zhuǎn)移灶。提示肝臟啟動(dòng)了全身的免疫抑制機(jī)制，這一免疫抑制機(jī)制發(fā)生在肝臟，但可以看到它對(duì)全身的影響。

肝轉(zhuǎn)移瘤“吸取”抗原特異性T細(xì)胞

研究者利用多種小鼠模型，分析了在肝轉(zhuǎn)移情況下的腫瘤微環(huán)境。研究者發(fā)現(xiàn)，肝臟的轉(zhuǎn)移瘤竟可“吸取”體循環(huán)中的抗原特異性T細(xì)胞。這些T細(xì)胞本該攻擊癌細(xì)胞，但它們進(jìn)入肝臟后卻會(huì)與抑制性巨噬細(xì)胞相互作用，之后發(fā)生凋亡。最終，隨著T細(xì)胞被不斷吸入肝臟，形成了全身性“免疫荒漠”。

類(lèi)似情況也發(fā)生在肝轉(zhuǎn)移腫瘤患者體內(nèi)。研究者發(fā)現(xiàn)，患者的外周血中的T細(xì)胞數(shù)量減少，腫瘤組織內(nèi)的T細(xì)胞多樣性和功能降低。這些改變很可能解釋了為何肝轉(zhuǎn)移患者免疫系統(tǒng)難以被激活。

肝臟放療消除免疫抑制

找出這種免疫抑制的機(jī)制后，研究者設(shè)計(jì)了一種重塑肝臟免疫微環(huán)境的解決方案。他們靶向肝臟進(jìn)行放射治療消除免疫抑制性巨噬細(xì)胞，增加肝臟T細(xì)胞的存活率。隨著T細(xì)胞恢復(fù)，再結(jié)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑，促進(jìn)全身性抗腫瘤免疫。

在小鼠模型中，定向放療與免疫治療相結(jié)合的新方法取得了令人鼓舞的結(jié)果，肝轉(zhuǎn)移小鼠的腫瘤顯著縮小，存活時(shí)間延長(zhǎng)。

研究者指出，免疫療法為多種癌癥的治療帶來(lái)了變革，然而肝轉(zhuǎn)移患者卻從中獲益甚微。該研究表明，對(duì)免疫療法的耐藥性可以用放療來(lái)逆轉(zhuǎn)。這種策略很有可能給癌癥肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后帶來(lái)真正的改善。研究者所在的醫(yī)學(xué)中心會(huì)開(kāi)展相關(guān)臨床試驗(yàn)，期待新的組合療法可造福很多患者。

(編譯 樊振東)