1月5日，美國(guó)FDA授予抗TIGIT藥物Tiragolumab突破性治療藥物稱(chēng)號(hào)，與聯(lián)合阿替利珠單抗一線治療腫瘤PD-L1高表達(dá)的、且不隱匿任何EGFR或ALK改變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者。(自FDA)

Tiragolumab是一種靶向TIGIT的新型癌癥免疫療法，TIGIT是一種在免疫細(xì)胞上表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)蛋白，由羅氏自己的科學(xué)家鑒定，Tiragolumab作為一種免疫放大器、通過(guò)潛在地增強(qiáng)機(jī)體的免疫反應(yīng)發(fā)揮作用。Tiragolumab以這種方式靶向多條免疫途徑，有潛力在先前癌癥免疫治療進(jìn)展的基礎(chǔ)上，擴(kuò)大到疾病的早期階段，并在高度未滿足需求的領(lǐng)域提供新的治療選擇。

CITYSCAPE是TIGIT領(lǐng)域的首個(gè)隨機(jī)研究，這是一項(xiàng)全球性、隨機(jī)、雙盲研究(NCT03563716)，研究顯示，針對(duì)未接受過(guò)化療的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，上述雙藥聯(lián)合方案的療效優(yōu)于檢查點(diǎn)抑制劑單藥。Tiragolumab與Tecentriq聯(lián)合一線治療PD-L1陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC具有令人鼓舞的療效和安全性。

該項(xiàng)雙臂、雙盲隨機(jī)試驗(yàn)自研究當(dāng)?shù)鼗蛑醒雽?shí)驗(yàn)室以22C3免疫組織化學(xué)方法篩選了135例患者(PD-L1腫瘤比例得分TPS≥1%)，等比分予Tiragolumab 600 mg q21(試驗(yàn)組)或安慰劑(對(duì)照組)，同時(shí)均聯(lián)用阿替利珠單抗1200 mg q21。分層因素包括PD-L1 TPS(1%~49% vs. ≥50%)、組織學(xué)類(lèi)型(非鱗狀 vs. 鱗狀)和吸煙情況(吸煙 vs. 不吸煙)。共同的主要終點(diǎn)為ORR和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。主要的次要終點(diǎn)包括緩解持續(xù)時(shí)間、總生存期和患者報(bào)告的結(jié)局，而其他探索性終點(diǎn)包括依據(jù)PD-L1狀態(tài)進(jìn)行的療效評(píng)估。

2020年ASCO虛擬年會(huì)期間公布的主要分析結(jié)果顯示，在意向治療人群(135例)中，試驗(yàn)組對(duì)比對(duì)照組的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了43%人口(HR=0.57，95%CI 0.37~0.90)，而研究者評(píng)估的總緩解率(ORR)分別為31%和16%。中位隨訪10.9個(gè)月，中位PFS分別為5.6個(gè)月和3.9個(gè)月(HR=0.58，95%CI 0.38~0.89)，本次數(shù)據(jù)更新時(shí)確認(rèn)的ORR分別為37%和21%。

更新數(shù)據(jù)顯示：PD-L1 TPS≥50%者(58例)的ORR為在試驗(yàn)組為66%，在對(duì)照組為24%;在TPS為1%~49%者(77例)中，則分別為16%和18%。在PD-L1 TPS≥50%者中，研究者評(píng)估的中位PFS分別為尚未達(dá)到和4.1個(gè)月(HR=0.30，95%CI 0.15~ 0.61);在PD-L1 TPS 1%~49%者中則分別為4.0個(gè)月和3.6個(gè)月(HR=0.89，95%CI 0.53~1.49)。

聯(lián)合用藥的耐受性良好，其不良事件與單用阿替利珠單抗時(shí)相當(dāng)。試驗(yàn)組和對(duì)照組3~5級(jí)不良事件發(fā)生率分別為48%和44%，其中5級(jí)事件分別為5%對(duì)7%。試驗(yàn)組和對(duì)照組劑量調(diào)整率或治療中斷率分別為40%和28%，停藥率分別為10%和9%。試驗(yàn)組的免疫介導(dǎo)不良事件更常見(jiàn)，但大多為1~2級(jí)，且可控。

2020年AACR虛擬年會(huì)Ⅱ上的一項(xiàng)Ⅰ期研究(GO30103研究，NCT02794571)中，Tiragolumab聯(lián)合阿替利珠單抗治療了晚期實(shí)體瘤患者，其中包括PD-L1陽(yáng)性但未接受過(guò)檢查點(diǎn)抑制劑治療的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，結(jié)果顯示具有早期的臨床活性，且耐受性良好。擴(kuò)展子集13例接受治療的患者中，ORR為46%，疾病控制率為85%。雖未見(jiàn)Tiragolumab單藥治療有客觀緩解，但許多患者的腫瘤有減減。此外，在該試驗(yàn)的劑量遞增階段，也未見(jiàn)劑量限制性毒性。

羅氏公司首席醫(yī)學(xué)官兼全球產(chǎn)品開(kāi)發(fā)主管Garraway表示：以TIGIT為靶點(diǎn)的新型抗癌免疫療法研究已歷時(shí)近10年，F(xiàn)DA此次已認(rèn)可了Tiragolumab有顯著改善某些類(lèi)型肺癌患者預(yù)后的潛力。他們期待推進(jìn)Tiragolumab的開(kāi)發(fā)計(jì)劃，其中包括無(wú)化療的聯(lián)合療法，以及未被滿足需求的多種癌癥早期疾病的試驗(yàn)。

(編譯 董繼成)