上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院呼吸內(nèi)科的韓寶惠教授和儲天晴教授報告，一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼有可能成為新的治療策略。不同病理類型、PD-L及TMB水平和轉(zhuǎn)移狀態(tài)的患者均可以從這一治療策略中獲益。

為了評估信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼一線治療晚期NSCLC的療效及安全性，該項單中心、開放標(biāo)簽的Ⅰb期臨床研究于2018年9月至2019年2月納入18~75周歲、組織病理學(xué)或細(xì)胞病理學(xué)確認(rèn)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性初治非小細(xì)胞肺癌患者，給予信迪利單抗(200 mg固定劑量，每3周一次)聯(lián)合安羅替尼(12 mg，用兩周停一周)。

在首先入組的10例患者中評估其安全性，若這10例患者出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)(發(fā)生3級血液學(xué)不良反應(yīng)、4級血液學(xué)不良反應(yīng)或≥3級非血液學(xué)不良反應(yīng)，持續(xù)時間超過7天)，安羅替尼劑量將下調(diào)至10 mg或8 mg。治療持續(xù)進(jìn)行，直至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可耐受的不良事件或患者撤銷知情同意。

患者不攜帶驅(qū)動基因突變，ECOG PS評分0~1分?；旌闲孕〖?xì)胞肺癌、有癥狀的腦轉(zhuǎn)移、有空洞的肺鱗癌和有出血傾向的患者均不允許入組。主要終點為客觀緩解率(ORR)及安全性。次要研究終點為疾病控制率(DCR)、緩解持續(xù)時間(DOR)、無進(jìn)展生存期(PFS)及總生存期(OS)。探索性分析研究了PD-L1表達(dá)水平及TMB與療效的相關(guān)性。

結(jié)果顯示，共計24例患者入組，其中22例接受至少一個劑量的研究藥物治療，可納入療效及安全性分析;2例因無可測量病灶被排除?；€時95.5%患者的ECOG PS評分為1分且為男性，59.1%有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，分別有54.5%和40.1%的患者為鱗癌及腺癌，分別有4例和2例有腦轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移。59.1%為PD-L1高表達(dá)，31.8%為TMB-High。

全組患者中位隨訪15.8個月，至數(shù)據(jù)分析時，9例仍接受研究藥物治療。22例的ORR為72.7%，DCR為100%，至疾病緩解的中位時間為1.6個月，DOR未達(dá)到。

腺癌和鱗癌患者的ORR分別為88.9%和58.3%。ⅢB~C期和Ⅳ期患者的ORR分別為66.7%和76.9%。PD-L1表達(dá)陽性和陰性患者的ORR分別為69.2%和75%。TMB-High和TMB-Low患者的ORR分別為85.7%和63.6%。3例基線腦轉(zhuǎn)移者全身評估為部分緩解(PR)，顱內(nèi)評估為完全緩解(CR)。2例PR者的緩解持續(xù)，1例PR者在治療6.7個月后原發(fā)病灶進(jìn)展。至數(shù)據(jù)分析時，基線無腦轉(zhuǎn)移的患者均未出現(xiàn)新發(fā)腦轉(zhuǎn)移病灶。

9例有PFS事件。12個月PFS率為71.4%，中位PFS為15個月。鱗癌和腺癌患者的12個月PFS率分別為72.7%和66.7%，中位PFS分別為13個月和未達(dá)到。ⅢB~C期和Ⅳ期患者的中位PFS分別為15個月和14個月。PD-L1陽性和陰性患者的中位PFS分別為未達(dá)到和14個月，12個月PFS率分別為76.9%和62.5%。TMB-High者無疾病進(jìn)展，而TMB-Low者12個月PFS率為60%。

目前有3例死亡，中位OS尚未成熟，12個月OS率為95.5%。在首先入組的10例患者中，未見≥2級不良反應(yīng)，因此后續(xù)患者安羅替尼劑量均為12 mg;在全組患者中安羅替尼減量率為22.7%，1例停用安羅替尼，1例停用信迪利單抗治療，1例停用兩藥。最常見的血管靶向治療有關(guān)的不良反應(yīng)為出血(59.1%)、高血壓(31.8%)和蛋白尿(18.2%)，未見≥3級出血事件。鱗癌及腺癌患者任何級別出血事件發(fā)生率分別為66.7%和55.6%。

最常見的免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)為甲狀腺功能減低(50%)、免疫相關(guān)性肺炎(13.6%)、免疫性肌炎(4.5%)和腎上腺功能減退(4.5%)。未見4級不良反應(yīng)，但有1例5級不良事件(推測死亡與免疫相關(guān)性肺炎不相關(guān))。

(編譯 陳曉青)