膽管癌(CCA)是一種罕見腫瘤，有效療法有限。IDH1突變發(fā)生在約20%的肝內(nèi)膽管癌中。Ivosidenib(AG-120)是一種靶向IDH1突變的口服、小分子抑制劑。ClarIDHy研究旨在評估Ivosidenib對比安慰劑用于不可切除或轉(zhuǎn)移性IDH1突變膽管癌患者的療效。

既往結(jié)果顯示，主要終點已達到，Ivosidenib可使患者無進展生存期(PFS)顯著提高(HR = 0.37，P<0.0001)。Ivosidenib和安慰劑組的客觀緩解率(ORR)分別為2.4%(3例部分緩解)和0，疾病控制率(DCR)分別為50.8%(63例)和27.9%(17例)。

IDH1突變膽管癌患者按2∶1比例隨機分配至Ivosidenib組(500 mg PO QD)或安慰劑組，分層因素包括既往系統(tǒng)治療方案。關(guān)鍵入組標準包括：不可切除或轉(zhuǎn)移性IDH1突變膽管癌、 ECOG PS 0~1、具有可測量病灶。放射學進展時允許患者從安慰劑組交叉至Ivosidenib組接受治療。主要終點為獨立審查委員會(IRC)評估的PFS。次要終點包括總生存期(OS)、ORR、PFS和安全性等。

截至2020年5月31日，共780例患者接受篩查，最終187例患者隨機分配接受 Ivosidenib (126例)或安慰劑(61例)治療。91%患者為肝內(nèi)膽管癌，93%患者為轉(zhuǎn)移性膽管癌，47%患者既往接受過2種治療。安慰劑組70%患者交叉至 Ivosidenib組接受治療。Ivosidenib組和安慰劑組的中位OS分別為10.3個月和7.5個月(HR= 0.79，P= 0.093)。安慰劑組校正后的中位OS為5.1個月(HR= 0.49，P<0.0001)。

Ivosidenib組最常見的任意等級治療期間出現(xiàn)的不良事件(TEAE)發(fā)生率為15%：惡心(41%)、腹瀉(35%)、疲勞(31%)、咳嗽(25%)、腹痛(24%)、食欲下降(24%)、腹水(23%)、嘔吐(23%)、貧血(18%)和便秘(15%)。Ivosidenib組和安慰劑組分別有7%和9%患者因不良事件導致治療中斷。無治療相關(guān)死亡發(fā)生。

研究提示，Ivosidenib耐受性良好，即使在交叉率更高的情況下，與安慰劑組相比，Ivosidenib組的OS仍有改善趨勢。且Ivosidenib可顯著改善患者PFS，結(jié)果支持Ivosidenib用于IDH1突變晚期膽管癌患者。