會上報告的KEYNOTE-181研究表明，帕博利珠單抗二線治療可顯著改善PD-L1 CPS≥10%的晚期食管癌患者的OS，且安全性更好。

我國是食管癌高發(fā)國家，我國食管癌新發(fā)和死亡病例占全球一半以上晚期食管癌缺乏有效的治療手段，患者預(yù)后較差，免疫治療有望為晚期食管癌帶來新的希望。

KEYNOTE-028研究首次證實(shí)了帕博利珠單抗治療晚期食管癌的療效和安全性。Ⅱ期臨床研究KEYNOTE-180進(jìn)一步證實(shí)了帕博利珠單抗三線及以上治療晚期食管癌的持續(xù)療效及可控的不良反應(yīng)。

KEYNOTE-181研究在更大樣本量患者中，確立了帕博利珠單抗治療晚期食管癌的地位：與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，帕博利珠單抗單藥二線治療PD-L1陽性(CPS≥10%)的晚期/轉(zhuǎn)移性食管癌或食管胃結(jié)合部腺癌患者，可顯著延長患者的總生存期。

該研究旨在在晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌或腺癌/SiewertⅠ型食管胃結(jié)合部腺癌患者的二線治療中，頭對頭比較帕博利珠單抗與研究者選擇的化療的療效。研究共入組628例患者，按1:1的比例隨機(jī)分配接受帕博利珠單抗200 mg、每3周1次連續(xù)治療2年，或研究者選擇的化療(包括紫杉醇、多西他賽或伊立替康)。其中鱗癌401例，PD-L1陽性(CPS≥10)的患者222例。主要研究終點(diǎn)為鱗癌患者、PD-L1陽性(CPS≥10)患者和意向性治療(ITT)人群的 OS。次要終點(diǎn)為PFS、OS和安全性。

數(shù)據(jù)顯示，帕博利珠單抗表現(xiàn)出了相當(dāng)顯著的療效。OS方面，在PD-L1陽性的患者中，帕博利珠單抗組顯著優(yōu)于化療組，中位OS達(dá)到9.3個月，而化療組僅為6.7 個月，死亡風(fēng)險降低31%，差異達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.69，95%CI 0.52~0.93，P=0.0074);18個月的OS率也更優(yōu)，為26%，化療組為11%。

在食管鱗癌患者中，帕博利珠單抗組的OS也有臨床意義上的改善，達(dá)到8.2個月，化療組為7.1個月(HR=0.78，95%CI 0.63~0.96，P=0.0095);18個月的OS率兩組分別為23%和12%。在ITT人群中，帕博利珠單抗組的OS較化療組雖然無統(tǒng)計學(xué)差異(中位OS分別為7.1個月和7.1個月;HR=0.89，95%CI 0.75~1.05，P=0.0560)，但有臨床獲益的趨勢，18個月的OS率分別為18%和10%。

ORR方面，帕博利珠單抗組也顯著優(yōu)于化療組。在PD-L1陽性的患者中，帕博利珠單抗組與化療組的ORR分別為21.5%和6.1%;食管鱗癌患者中，兩組分別為16.7%和7.4%;在ITT人群中，兩組分別為13.1%和6.7%。PD-L1陽性的患者中位持續(xù)緩解時間(DOR)帕博利珠單抗組顯著長于化療組(9.3個月和7.7個月)，但在食管鱗癌和ITT人群中，帕博利珠單抗組中位DOR短于化療組，但考慮到化療組緩解人數(shù)較少，DOR的差異需在之后的研究進(jìn)一步確認(rèn)。

安全性方面，帕博利珠單抗組相比于化療組，任意級別(64% vs 86%)或 3~5級不良事件 (18% vs 41%) 的發(fā)生率更低。帕博利珠單抗組與之前的研究相比，未發(fā)現(xiàn)新的不良事件。

KEYNOTE-181研究達(dá)到了主要的OS研究終點(diǎn)，這是PD-1單抗首次在食管癌免疫治療中證實(shí)生存獲益，驗(yàn)證了帕博利珠單抗在PD-L1陽性晚期食管癌患者中的療效，且安全性良好，支持該藥做為PD-L1陽性轉(zhuǎn)移性食管癌的新的二線標(biāo)準(zhǔn)治療。

免疫治療在晚期食管癌患者中取得了有前景的研究進(jìn)展，開啟了晚期食管癌免疫治療新時代。目前已有多項免疫治療聯(lián)合其他治療用于晚期食管癌的研究正在進(jìn)行中，如評價帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療的KEYNOTE-590，帕博利珠單抗聯(lián)合放療的Ⅰ期研究NCT02642809以及Ⅱ期研究NCT02830594、帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗或西妥昔單抗的研究、納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗的研究，結(jié)果值得期待。

(編譯 張楠)