近年來，CDK4/6抑制劑正在成為冉冉升起的抗癌“新星”，迅速改變晚期乳腺癌的治療格局，禮來的阿貝西利片日前在國(guó)內(nèi)正式商業(yè)化，繼哌柏西利后，國(guó)內(nèi)再迎一款CDK4/6抑制劑。

CDK4/6即細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6，是人體細(xì)胞分裂增殖周期的關(guān)鍵條件蛋白，可觸發(fā)細(xì)胞周期從生長(zhǎng)期向DNA復(fù)制期轉(zhuǎn)變。CDK4/6在很多惡性腫瘤尤其是激素受體(HR)陽性的乳腺癌中過度活躍，表現(xiàn)出顯著活性，促使癌細(xì)胞增殖擴(kuò)散，而CDK4/6抑制劑則可將細(xì)胞周期阻滯于生長(zhǎng)期，從而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。

目前，全球共批準(zhǔn)四款CDK4/6抑制劑，即輝瑞的Palbociclib(Ibrance，哌柏西利)、諾華的Ribociclib(Kisqali，瑞波西利)、禮來的Abemaciclib(Verzenio，阿貝西利)及G1 Therapeutics的Trilaciclib(Cosela)，2020年全球市場(chǎng)規(guī)模為69.92億美元。國(guó)內(nèi)目前已獲批的CDK4/6抑制劑為哌柏西利和阿貝西利。

哌柏西利

哌柏西利于2015年2月在美國(guó)獲批上市，作為全球首個(gè)獲批上市的CDK4/6抑制劑，哌柏西利已成為HR+/HER2-乳腺癌患者一線療法，目前已獲全球90多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)用于HR+/HER2-乳腺癌的一線、二線治療，占據(jù)了大部分CDK4/6抑制劑市場(chǎng)。

根據(jù)輝瑞的年度財(cái)報(bào)，哌柏西利2018年銷售額達(dá)41.18億美元，2019年達(dá)49.61億美元，2020年拿下53.92的營(yíng)收業(yè)績(jī)，幾乎貢獻(xiàn)了輝瑞腫瘤營(yíng)收一半的業(yè)績(jī)。不過基于2023專利到期的危險(xiǎn)以及其他競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的出現(xiàn)，其營(yíng)收增幅從2019年的20%下滑到了9%，地位受到一定的動(dòng)搖。目前輝瑞正在與印度公司Aurobindo Pharma和Dr Reddy's就哌柏西利進(jìn)行專利侵權(quán)訴訟，并積極拓展哌柏西利新的適應(yīng)證。

在國(guó)內(nèi)，哌柏西利于2018年7月獲得NMPA批準(zhǔn)上市，不過目前尚未進(jìn)入醫(yī)保。今年1月，輝瑞宣布將對(duì)哌柏西利執(zhí)行新的價(jià)格，每瓶售價(jià)從29799元降至13667元，降價(jià)幅度達(dá)到54%。降價(jià)同時(shí)，輝瑞對(duì)此前的患者援助項(xiàng)目做出調(diào)整，逐步停止此前針對(duì)低保和低收入患者的慈善贈(zèng)藥。

這是哌柏西利在國(guó)內(nèi)上市后的首次降價(jià)，業(yè)內(nèi)推測(cè)是為了即將迎來的新競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手——禮來的阿貝西利做好準(zhǔn)備，畢竟此前中國(guó)市場(chǎng)中CDK4/6抑制劑只有哌柏西利一款。

生物類似藥方面，齊魯制藥的哌柏西利膠囊已在美國(guó)獲得臨時(shí)性批準(zhǔn)，將于藥品專利期到期后正式在美國(guó)上市，其在國(guó)內(nèi)已于2020年12月獲批上市，成為該品種國(guó)內(nèi)首仿。此外，國(guó)內(nèi)先聲藥業(yè)、奧賽康、豪森、科倫、正大天晴等十余家企業(yè)均有布局，其中先聲藥業(yè)已于今年3月報(bào)產(chǎn)。

瑞波西利

諾華的瑞波西利于2017年獲批，是繼哌柏西利之后FDA批準(zhǔn)的第二款CDK4/6抑制劑，與芳香酶抑制劑聯(lián)合作為初始內(nèi)分泌類治療方案，用于絕經(jīng)后激素受體陽性、人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2陰性(HR+/HER2-)的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者。根據(jù)諾華年度財(cái)報(bào)，瑞波西利2019年銷售額達(dá)4.8億美元，2020年達(dá)6.87億美元，增幅為45%。

阿貝西利

阿貝西利(Abemaciclib)是全球第3款上市的CDK4/6抑制劑，于2017年9月在美國(guó)獲批，主要用于ER+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，自上市后其銷售額逐年攀升，2019年達(dá)到5.8億美元，2020年達(dá)到9.13億美元，增長(zhǎng)57%，成為禮來業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)的主要驅(qū)動(dòng)藥物之一，并且，基于阿貝西利的增長(zhǎng)勢(shì)頭，各家CDK4/6抑制劑的市場(chǎng)份額也將重新劃分。

在國(guó)內(nèi)，阿貝西利于2019年11月報(bào)產(chǎn)，2020年12月獲NMPA批準(zhǔn)上市，本月正式面市。

Trilaciclib

G1 Therapeutics開發(fā)的Trilaciclib于今年2月獲FDA批準(zhǔn)，用于預(yù)防擴(kuò)散期小細(xì)胞肺癌成人患者因鉑類/依托泊苷方案或拓?fù)涮婵捣桨富瘜W(xué)治療導(dǎo)致的骨髓抑制，同時(shí)也是全球唯一一款可降低化療誘導(dǎo)的骨髓抑制發(fā)生率的骨髓保護(hù)療法。

Trilaciclib作為首個(gè)短效的小分子CDK4/6抑制劑，G1 Therapeutics將其適應(yīng)證從乳腺癌轉(zhuǎn)移到了骨髓保護(hù)，避開了與已上市的三款CDK4/6抑制劑的競(jìng)爭(zhēng)。同時(shí)，2020年8月，G1 Therapeutics與國(guó)內(nèi)先聲藥業(yè)簽署一項(xiàng)金額高達(dá)1.7億美元的獨(dú)家許可協(xié)議，授權(quán)先聲藥業(yè)在大中華地區(qū)進(jìn)行Trilaciclib所有適應(yīng)證的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

此外，2020年6月，G1 Therapeutics還與嘉和生物達(dá)成了4600萬美元的獨(dú)家許可協(xié)議，授權(quán)后者在亞太地區(qū)(日本除外)進(jìn)行其另一款CDK4/6抑制劑Lerociclib的開發(fā)和商業(yè)化，而Lerociclib的主打適應(yīng)證正是乳腺癌和肺癌。

CDK 4/6作為明星靶點(diǎn)，不少企業(yè)都在布局開發(fā)，截至2020年2月，全球在研進(jìn)入臨床的CDK4/6抑制劑共有21款，其中有11款屬于中國(guó)1類新藥，恒瑞進(jìn)度最快，已經(jīng)開展臨床Ⅲ期試驗(yàn)，另有10款研發(fā)進(jìn)度所差無幾，均處于臨床Ⅰ期研發(fā)階段。 (來源 醫(yī)谷)