清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院郭曉歡領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞·代謝》雜志上發(fā)表重要研究成果，研究者發(fā)現(xiàn)腸道菌群代謝產(chǎn)物丁酸鹽能直接調(diào)節(jié)并增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，從而提高抗腫瘤藥物的療效。[Cell Metab. 2021, S1550-4131(21)00109-1. DOI: 10.1016/j.cmet.2021.03.002]

近年來(lái)，免疫治療在抗腫瘤治療領(lǐng)域大顯身手，其中CD8+ T 細(xì)胞發(fā)揮著關(guān)鍵作用，它與患者的預(yù)后顯著相關(guān)。很多研究開(kāi)始探索如何提高腫瘤中CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)，從而提高抗腫瘤免疫來(lái)治療腫瘤。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群在腫瘤發(fā)生發(fā)展和治療過(guò)程中都發(fā)揮重要作用，腸道菌群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸(SCFA)，例如乙酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽，與結(jié)腸癌的發(fā)生密切相關(guān);有研究發(fā)現(xiàn)這些短鏈脂肪酸能影響自身免疫性CD8+ T細(xì)胞的免疫應(yīng)答。在腫瘤治療中，腸道菌群也發(fā)揮重要作用，如使用抗生素破壞了腸道菌群則會(huì)顯著降低PD-L1抑制劑療效;腸道菌群能夠調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞和CD4+ T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，增強(qiáng)免疫監(jiān)視殺傷腫瘤。

研究者為了探討腸道菌群是否通過(guò)其代謝產(chǎn)物影響抗腫瘤治療效果，在小鼠服用復(fù)合抗生素2周后，皮下種瘤。發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑對(duì)服用抗生素的小鼠療效顯著降低，而使用抗生素但同時(shí)口腔灌注腸道菌群代謝物則可部分恢復(fù)奧沙利鉑的療效，提示腸道菌群的代謝物確實(shí)可以影響腫瘤治療效果。研究者檢測(cè)了不同小鼠的免疫應(yīng)答情況，發(fā)現(xiàn)腸道菌群的代謝物可直接調(diào)控CD8+T細(xì)胞功能，且CD8+T細(xì)胞在腸道菌群調(diào)控抗腫瘤治療中扮演不可缺少的角色。

代謝組學(xué)分析顯示，小鼠服用抗生素后，腸道菌群代謝產(chǎn)物減少了四分之三。進(jìn)一步體外篩選這些代謝物，在63種代謝物里發(fā)現(xiàn)丁酸鹽最能夠增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的功能。

給抗生素處理過(guò)的荷瘤小鼠回輸丁酸鹽，能促進(jìn)腫瘤中CD8+ T細(xì)胞的浸潤(rùn)與功能，并恢復(fù)奧沙利鉑的療效。單獨(dú)使用丁酸鹽沒(méi)有抗腫瘤效果，提示丁酸鹽在化療引起的CD8+ T細(xì)胞的免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用，從而提高了抗腫瘤效果。

研究者通過(guò)RNA-seq分析丁酸鹽處理后CD8+ T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄的變化發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞分化活化過(guò)程中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子ID2的表達(dá)顯著增高。而將丁酸鹽處理后的CD8+ T細(xì)胞，轉(zhuǎn)移至荷瘤小鼠體內(nèi)，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)相對(duì)于初始T細(xì)胞、記憶T細(xì)胞，腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+ T細(xì)胞表達(dá)更高的ID2，而在CD8+ T細(xì)胞中敲除ID2顯著削弱了丁酸鹽對(duì)CD8+ T細(xì)胞抗腫瘤能力的促進(jìn)作用。研究進(jìn)一步揭示ID2主要是通過(guò)調(diào)控IL-12信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞功能。

研究者收集了一些接受奧沙利鉑治療的病人血清，分析發(fā)現(xiàn)對(duì)奧沙利鉑化療反應(yīng)較好的結(jié)直腸癌患者血清中丁酸鹽含量明顯高于無(wú)反應(yīng)患者，證實(shí)了丁酸鹽和奧沙利鉑在患者中的療效之間的相關(guān)性，但樣本量較小，需要有更多的數(shù)據(jù)支持。

研究者指出，是否還有其他微生物代謝物參與調(diào)控抗癌藥物的療效，仍然還不確定，需要在腫瘤患者中開(kāi)展大樣本的腸菌代謝產(chǎn)物篩選工作。 (編譯 劉景新)