美國加州大學(xué)舊金山分校研究者設(shè)計了一種智能CAR-T療法，不僅能更準確地識別癌細胞，且能在與腫瘤細胞戰(zhàn)斗前修養(yǎng)生息，顯示更好的抗腫瘤效能。(Sci Transl Med. 2021, 13:eabe7378. DOI: 10.1126/scitranslmed.abe7378)

CAR-T療法是腫瘤免疫療法的重大進展之一，第一例接受CAR-T療法治療的白血病患兒已在治療后9年無癌生存。美國FDA已批準5款CAR-T療法，治療不同類型血液系統(tǒng)腫瘤。但CAR-T治療實體瘤的表現(xiàn)不佳，其中一個原因是很難找到在所有腫瘤細胞中都表達但不在健康組織中表達的抗原蛋白。

研究者設(shè)計的這款智能CAR-T細胞，不僅能通過識別實體瘤的部分腫瘤細胞中特異性表達的蛋白，準確地聚集到實體瘤中，還有殺傷周圍其他腫瘤細胞的能力。研究者在CAR-T細胞中植入一種名為synNotch的調(diào)控系統(tǒng)，可與腫瘤細胞表面的特異性抗原結(jié)合，不激活T細胞，而激活CAR表達，CAR與靶向的蛋白結(jié)合后激活T細胞殺傷能力。

該研究中，synNotch系統(tǒng)識別的抗原是EGFRvⅢ，EGFRvIII是一種只在部分癌細胞中表達的特異性非常高的抗原。synNotch系統(tǒng)識別在癌細胞表面表達的EGFRvⅢ后，會激發(fā)能識別EphA2或IL13Rα2的CAR的表達。這兩種蛋白在所有腫瘤細胞中都有表達，可指揮T細胞消滅所有的腫瘤細胞。EphA2或IL13Rα2在部分健康細胞中也有表達，但在synNotch系統(tǒng)的調(diào)節(jié)下，識別它們的CAR只在遷移到腫瘤中的T細胞上表達，健康細胞不會受到這些CAR-T細胞的攻擊。

小鼠模型中的實驗也證實了這一智能CAR-T的效果，用熒光標記跟蹤，輸入小鼠體內(nèi)的CAR-T細胞只有在遷移到腫瘤中時，才會表達識別EphA2或IL13Rα2的CAR。

與持續(xù)表達靶向EGFRvⅢ的CAR細胞療法相比，新型智能CAR-T細胞在消除小鼠體內(nèi)植入的腫瘤方面有更好的效果。小鼠模型中，持續(xù)靶向EGFRvⅢ的CAR-T細胞雖然能縮小腫瘤的大小，但無法消滅不表達EGFRvⅢ的腫瘤細胞，而智能CAR-T細胞卻可以消滅所有腫瘤細胞。

智能CAR-T細胞治療實體瘤效果不佳的另一個原因就是T細胞耗竭，CAR-T細胞一直處于激活狀態(tài)，導(dǎo)致過勞，而這種智能CAR-T在遇到腫瘤細胞之前不表達激活T細胞的CAR，CAR-T細胞處于休養(yǎng)生息狀態(tài)，能更長時間保持活力延長療效。

研究者發(fā)現(xiàn)，將synNotch系統(tǒng)的元件進行一下改造，可用于治療間皮瘤、卵巢癌、肺癌、胰腺癌等其他類型腫瘤，提示其有廣泛的應(yīng)用潛力。

(編譯 張毓穎)