5月29日，美國FDA加速批準(zhǔn)安進(jìn)(Amgen)公司新藥Sotorasib上市，用于治療攜帶KRAS G12C突變的既往至少接受過一次系統(tǒng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者，這是首款靶向KRAS蛋白的抗腫瘤藥物。(自FDA)

研究數(shù)據(jù)

Sotorasib獲批是基于Ⅱ期CodeBreaK100臨床試驗(yàn)(NCT03600883)中患者亞群結(jié)果。該研究亞群包括124例接受免疫治療和/或化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的攜帶KRAS G12C突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，所有患者口服Sotorasib 960 mg qd，直到疾病進(jìn)展。主要研究終點(diǎn)為客觀緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間。研究結(jié)果顯示，Sotorasib治療的ORR達(dá)36%，疾病控制率達(dá)81%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為10個(gè)月，58%的患者緩解持續(xù)時(shí)間≥6個(gè)月。

探索性分析結(jié)果顯示，在一系列生物標(biāo)志物亞組中觀察到Sotorasib的臨床活性，包括PD-L1表達(dá)陰性或水平低的亞組和STK11突變的亞組。

Sotorasib最常見的不良事件包括腹瀉、肌肉骨骼疼痛、惡心、疲勞、肝損傷和咳嗽。根據(jù)FDA 的規(guī)定，如果患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺病的癥狀，應(yīng)停用該藥物;如果確診為間質(zhì)性肺病，則應(yīng)永久停用該藥物。在治療開始前應(yīng)監(jiān)測患者肝功能，如果出現(xiàn)肝損傷，應(yīng)停用Sotorasib、減少劑量或永久停藥。

Sotorasib(Lumakras，AMG510)是由安進(jìn)公司開發(fā)的一款“first-in-class”的KRA SG12C突變體抑制劑，首個(gè)進(jìn)入臨床的KRAS G12C抑制劑。2020年12月10日，F(xiàn)DA授予Sotorasib(AMG 510)突破性藥物資格(BTD)和實(shí)時(shí)腫瘤學(xué)審查資格(RTOR)。2020年12月16日，安進(jìn)(Amgen)公司宣布向美國FDA提交新藥申請(NDA)，用于治療攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者，距離獲批上市僅6個(gè)月。

關(guān)于KRAS

長期以來，KRAS一直被認(rèn)為難以成藥的靶標(biāo)：1)KRAS作為GTP酶，與GTP的結(jié)合親和力高達(dá)皮摩爾級(jí)別;2)KRAS的底物GTP在細(xì)胞內(nèi)的濃度很高;3)KRAS蛋白表面非常平滑，除GTP結(jié)合位點(diǎn)外，難以找到其他小分子結(jié)合口袋。

2013年Nature上首次發(fā)表KRAS G12C的小分子共價(jià)靶向策略，針對KRAS突變小分子抑制劑的研究才真正取得顯著進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)KRAS G12C蛋白與GDP結(jié)合時(shí)，失活狀態(tài)的KRAS蛋白表面出現(xiàn)一個(gè)新的由SwitchⅡ參與組成的結(jié)合口袋，即S-ⅡP變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)。

KRAS(G12C)突變蛋白的第12位甘氨酸(Glycine)位點(diǎn)突變成易與共價(jià)抑制劑結(jié)合的半胱氨酸(Cysteine)，從而將KRAS(G12C)鎖死在失活狀態(tài)下。大多數(shù)KRAS錯(cuò)義突變發(fā)生在12號(hào)密碼子中，約占KRAS所有突變的70%，其中G12D突變最為常見(33.6%)，G12V次之(23.0%)，G12C約占11.4%。KRAS G12D/G12V突變在90%的胰腺癌中均有發(fā)現(xiàn)，是胰腺癌的重要潛在治療靶標(biāo)。KRAS G12D是結(jié)腸癌中最常見的KRAS突變形式。

KRAS G12C突變是多種癌癥的驅(qū)動(dòng)基因，約13%的肺癌和3%的結(jié)腸癌中存在該突變。對于存在KRAS突變的NSCLC患者而言，由于KRAS突變狀態(tài)不受上游EGFR基因的影響，只有野生型KRAS基因受到上游EGFR基因的影響，因此EGFR靶向藥物對他們的治療并無效果。KRAS抑制劑對肺癌等腫瘤具有潛在治療作用。