5月29日，美國FDA加速批準安進(Amgen)公司新藥Sotorasib上市，用于治療攜帶KRAS G12C突變的既往至少接受過一次系統(tǒng)治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者，這是首款靶向KRAS蛋白的抗腫瘤藥物。(自FDA)

研究數(shù)據

Sotorasib獲批是基于Ⅱ期CodeBreaK100臨床試驗(NCT03600883)中患者亞群結果。該研究亞群包括124例接受免疫治療和/或化療后出現(xiàn)疾病進展的攜帶KRAS G12C突變局部晚期或轉移性NSCLC患者，所有患者口服Sotorasib 960 mg qd，直到疾病進展。主要研究終點為客觀緩解率和緩解持續(xù)時間。研究結果顯示，Sotorasib治療的ORR達36%，疾病控制率達81%，中位緩解持續(xù)時間為10個月，58%的患者緩解持續(xù)時間≥6個月。

探索性分析結果顯示，在一系列生物標志物亞組中觀察到Sotorasib的臨床活性，包括PD-L1表達陰性或水平低的亞組和STK11突變的亞組。

Sotorasib最常見的不良事件包括腹瀉、肌肉骨骼疼痛、惡心、疲勞、肝損傷和咳嗽。根據FDA 的規(guī)定，如果患者出現(xiàn)間質性肺病的癥狀，應停用該藥物;如果確診為間質性肺病，則應永久停用該藥物。在治療開始前應監(jiān)測患者肝功能，如果出現(xiàn)肝損傷，應停用Sotorasib、減少劑量或永久停藥。

Sotorasib(Lumakras，AMG510)是由安進公司開發(fā)的一款“first-in-class”的KRA SG12C突變體抑制劑，首個進入臨床的KRAS G12C抑制劑。2020年12月10日，F(xiàn)DA授予Sotorasib(AMG 510)突破性藥物資格(BTD)和實時腫瘤學審查資格(RTOR)。2020年12月16日，安進(Amgen)公司宣布向美國FDA提交新藥申請(NDA)，用于治療攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者，距離獲批上市僅6個月。

關于KRAS

長期以來，KRAS一直被認為難以成藥的靶標：1)KRAS作為GTP酶，與GTP的結合親和力高達皮摩爾級別;2)KRAS的底物GTP在細胞內的濃度很高;3)KRAS蛋白表面非常平滑，除GTP結合位點外，難以找到其他小分子結合口袋。

2013年Nature上首次發(fā)表KRAS G12C的小分子共價靶向策略，針對KRAS突變小分子抑制劑的研究才真正取得顯著進展。研究發(fā)現(xiàn)當KRAS G12C蛋白與GDP結合時，失活狀態(tài)的KRAS蛋白表面出現(xiàn)一個新的由SwitchⅡ參與組成的結合口袋，即S-ⅡP變構結合位點。

KRAS(G12C)突變蛋白的第12位甘氨酸(Glycine)位點突變成易與共價抑制劑結合的半胱氨酸(Cysteine)，從而將KRAS(G12C)鎖死在失活狀態(tài)下。大多數(shù)KRAS錯義突變發(fā)生在12號密碼子中，約占KRAS所有突變的70%，其中G12D突變最為常見(33.6%)，G12V次之(23.0%)，G12C約占11.4%。KRAS G12D/G12V突變在90%的胰腺癌中均有發(fā)現(xiàn)，是胰腺癌的重要潛在治療靶標。KRAS G12D是結腸癌中最常見的KRAS突變形式。

KRAS G12C突變是多種癌癥的驅動基因，約13%的肺癌和3%的結腸癌中存在該突變。對于存在KRAS突變的NSCLC患者而言，由于KRAS突變狀態(tài)不受上游EGFR基因的影響，只有野生型KRAS基因受到上游EGFR基因的影響，因此EGFR靶向藥物對他們的治療并無效果。KRAS抑制劑對肺癌等腫瘤具有潛在治療作用。