中國醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科　王 燕

2014 ASCO 如期在芝加 哥舉行，3 萬多名參會者見 證 了 ASCO 的 50 年 周 年 慶 典。第一天的“肺癌 50 年專 場”就吸引了眾多“肺圈” 的 眼 球，Edelman 教 授 對 近 50 年內(nèi)非小細(xì)胞肺癌系統(tǒng)治 療所獲得的發(fā)展進(jìn)行了回顧 總結(jié)，認(rèn)為晚期 NSCLC 治 療的有效性取得了很大進(jìn) 展，顯著改善了患者的生活 質(zhì)量，延長了生存時(shí)間。尤 其近 10 年里靶向治療迅速發(fā) 展，對有特征性基因突變的 晚期患者明顯延長了無進(jìn)展 生存時(shí)間(PFS)。而之后幾 天粉墨登場的多個(gè)重頭戲也 沒離開過靶向藥物。內(nèi)容包 括 EGFR 通路、ALK 通路、 CMet 通路、抗血管通路、肺 鱗癌、替代的研究終點(diǎn)等。

針對 ALK 陽性的相關(guān)研究

PROFILE 1014 的結(jié)果不出所料， 在 ALK 陽性的晚期非鱗 NSCLC 患者 中，一線克唑替尼的療效完敗培美曲 塞與順鉑或卡鉑的聯(lián)合化療，ORR 分 別為 74% 比 45%，PFS 分別為 10.9 個(gè) 月比 7.0 個(gè)月。而韓國的 Kim 教授報(bào) 道的 ASCEND-1 結(jié)果也表明 Certinib 無論在克唑替尼耐藥還是初治的 ALK 陽性患者中均有效，ORR 分別為 55% 和 66%，克唑替尼耐藥患者的 PFS 達(dá) 到 7.0 個(gè)月，而初治患者的 PFS 尚未達(dá) 到。但也正因?yàn)?Certinib 的高效而引發(fā) 了 ALK 陽性患者應(yīng)該先用哪種藥物的 治療順序問題。大多數(shù)專家認(rèn)為，基于 醫(yī)療費(fèi)用和不良反應(yīng)的考慮，在目前缺 乏成熟數(shù)據(jù)之前，為了患者有更多治療 機(jī)會，ALK 陽性患者應(yīng)該一線用克唑 替尼。

針對 C-Met 陽性的研究

METLung 研究比較了 Onartuzumab (Met 抑制劑)聯(lián)合厄羅替尼與單藥厄 羅替尼在復(fù)治的 IIIb 或 IV 期 NSCLC 中 的療效，所有患者均為 Met 表達(dá) 2+ 或 3+，但僅有 11% 有 EGFR 基因突變。 結(jié)果表明聯(lián)合治療與單藥厄羅替尼相 比，并不能改善 PFS(2.7 vs 2.6 個(gè)月， HR=0.99, P=0.92),OS 似 乎 更 差(6.8 vs 9.1 個(gè)月 , HR=1.27, P=0.07)。失敗 的原因可能是選擇的人群不合適，如 Met2+ 的患者占到 78%，而亞組分析提 示 Met3+ 的患者更能從聯(lián)合治療中受 益。另外，Camidge 教授認(rèn)為 Met 表達(dá) 不一定反映 Met 通路的活化狀態(tài)，用 FISH 檢測 Met 擴(kuò)增來篩選患者可能是 以后的研究需要考慮的方向。

針對抗血管通路的研究

臨床前研究提示 EGFR 突變可能 伴隨血管通路的活躍，因此 EGFR 突 變患者在TKI 治療的同時(shí)聯(lián)合抗血 管生成治療有可能獲得更好的結(jié)果， ATLAS 研 究 和 BeTa 研 究 的 亞 組 分 析也提示厄羅替尼與貝伐單抗的聯(lián)合 在維持治療和二線治療上有獲益的趨 勢。 日 本 的 Terufumi Kato 今 年 報(bào) 告 的 JO25567 研究證實(shí)了一線治療上厄 羅替尼聯(lián)合貝伐珠單抗比厄羅替尼單 藥治療 EGFR 突變的非鱗癌 NSCLC 具有明顯的 PFS 獲益(16.0 vs 9.7 個(gè) 月，HR=0.54，P=0.0015)， 達(dá) 到 了 研究終點(diǎn)。但 OS 的數(shù)據(jù)尚不成熟。 Swedish 的 West 教授認(rèn)為作用于不同 通路的多個(gè)靶向藥物聯(lián)合可能是抗腫 瘤治療發(fā)展的發(fā)向，具有不錯(cuò)的前景， 需要等待 OS 的結(jié)果來證實(shí)。同時(shí)他還 提出聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)和增加的高 額醫(yī)療費(fèi)用不容忽視，需要謹(jǐn)慎對待。

法國 Lyon 腫瘤研究中心胸部腫瘤 的負(fù)責(zé)人 Maurice Pérol 博士報(bào)告了另 一種針對 VEGFR-2 的抗血管生成藥物 Ramucirumab(REVEL 研究)的結(jié)果： Ramucirumab 聯(lián)合多西他賽對比多西他 賽單藥二線治療晚期 NSCLC，明顯延 長 了 PFS(4.5 vs 3.0 個(gè) 月 ; HR=0.762, P < .0001) 和 OS(10.5 vs 9.1 個(gè) 月 ; HR=0.857, P = 0.0235)。Newark 的 Master 博士認(rèn)為，盡管數(shù)值上延長的時(shí) 間不多，PFS 和 OS 僅延長了 1.5 和 1.4 個(gè)月，但這“一小步”卻是抗血管藥物 與化療聯(lián)合在二線治療的臨床研究中 第一次得到了 OS 延長的結(jié)果。Natasha Leighl 教授卻認(rèn)為這個(gè)研究最有意義的 在于抗血管生成藥物第一次在鱗癌亞組 也表現(xiàn)出 OS 的獲益，為鱗癌的治療提 供了機(jī)會。

針對肺鱗癌的研究

SQUIRE 研究是目前病例數(shù)最多的 專門針對IV 期肺鱗癌的臨床研究，結(jié) 果 表 明： 抗 EGFR 單 抗 Necitumumab 聯(lián) 合吉西他濱順鉑(GC)對比 GC 一線治 療，明顯延長了 PFS(5.7 vs 5.5 個(gè)月 ,HR =0.85, P=0.02) 和 OS(11.5 vs 9.9 個(gè) 月， HR=0.84, P=0.012)。 既 往 FLEX 研 究 中 發(fā)現(xiàn) EGFR 免疫組化 H-score> 200 預(yù)示西 妥昔單抗與 NP 的聯(lián)合有更好療效，但遺 憾的是本研究中 H-score 200 作為屆值并 不能預(yù)測 Necitumumab 的療效。亞組分析 提示 >70 歲患者不能從聯(lián)合治療中受益。

NSCLC 的替代研究終點(diǎn)

一項(xiàng) FDA 薈萃分析結(jié) 果認(rèn)為可將緩解率(RR) 作為轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)的替代終點(diǎn)， 來自美國藥品研究和評 價(jià) 中 心 的 Gideon Michael Blumentha 博 士 解 釋： 2003 年以來14 項(xiàng)轉(zhuǎn)移性 NSCLC相關(guān)臨床試驗(yàn)中 12567 例患者的分析顯示， ORR 與 PFS 的 相 關(guān) 性 很 高，R2 值可達(dá)到 0.89。靶 向藥物治療有特定分子事 件的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 (mNSCLC)，能夠獲得 很高的總緩解率(ORR)。 而無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS) 的大幅度提高以及良好的 獲益-風(fēng)險(xiǎn)比，是這些 藥物獲得批準(zhǔn)用于治療 NSCLC 的基礎(chǔ)。因此他認(rèn) 為 ORR 可以作為 PFS 的 潛在替代指標(biāo)。不過研究 也 發(fā) 現(xiàn)，PFS 和 ORR 與 總生存時(shí)間(OS)無關(guān)， 其相關(guān)性R2 值僅分別為 0.1 和 0.12。因此也有專家 持反對意見，梅奧診所的 Perez 博士提醒此事應(yīng)從乳 腺癌研究中吸取教訓(xùn)。如 貝伐單抗由于顯著改善乳 腺癌 PFS 進(jìn)入加速審批， 但最后未證實(shí)OS 的改善 而以終止審批告終。