上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院陸舜教授等報告，攜帶MET ex14跳躍突變的肺肉瘤樣癌和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)其他亞型患者，中國自主研發(fā)的首個MET抑制劑Savolitinib(賽沃替尼)后線應(yīng)用的抗瘤活性可期，安全性可控，或可成為此類患者的治療選擇。(Lancet Respirat Med. 2021年6月21日在線版)

有研究顯示，MET ex14跳躍突變NSCLC患者可獲益于MET抑制劑治療。為了評估Savolitinib對攜帶MET ex14跳躍突變的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性肺肉瘤樣癌和NSCLC其他亞型中國患者的抗腫瘤活性和安全性，該項多中心、單臂、開放標(biāo)簽的Ⅱ期研究在中國32家醫(yī)院開展，于2016年11月8日至2020年8月3日納入≥18歲的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性的、攜帶MET ex14跳躍突變的、疾病進展的肺肉瘤樣癌患者或NSCLC其他亞型患者，這些患者均不耐受一種或多種標(biāo)準(zhǔn)治療或在臨床上被認(rèn)為不宜標(biāo)準(zhǔn)治療，同時未接受過MET抑制劑治療，具有可測量病灶。

入組患者每天接受一次Savolitinib(600 mg，體重≥50 kg;或400 mg，體重<50 kg)，直至疾病進展、患者無法耐受毒性或開始其他的抗腫瘤治療、出組、停藥或死亡。主要終點為獨立監(jiān)察委員會(IRC)評估的客觀緩解率(ORR)，次要終點為疾病控制率(DCR)、緩解持續(xù)時間(DoR)、無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)、安全性和耐受性。

結(jié)果顯示，共納入70例患者接受Savolitinib治療，中位年齡為68.7歲，其中男性41例(59%)，最常見的病理亞型為腺癌(57%)。中位隨訪17.6個月，ORR為42.9%(95%CI 31.1%~55.3%)，中位PFS為6.8個月(95%CI 4.2~9.6個月)。

各亞組的PFS均有臨床意義，并且ORR結(jié)果與既往治療或腫瘤組織情況無關(guān)，腫瘤組織亞型包括肺肉瘤樣癌亞型患者(40.0%，95%CI 21.1%～61.3%)和其他NSCLC亞型患者(44.4%，95%CI 29.6%~60.0%)。

整個研究人群的疾病控制率(DCR)為82.9%(95%CI 72.0%~90.8%)。在腫瘤緩解可評估集中，IRC評估的客觀緩解率為49.2%，在全分析集為42.9%。70例受試者均報告了至少一種與治療相關(guān)的不良事件。最常見的任何級別的治療相關(guān)不良事件為外周水腫、惡心、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高。

32例(46%)發(fā)生了≥3級的治療相關(guān)不良事件，其中最常見的是天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高和外周水腫。17例(24%)出現(xiàn)治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，1例肺肉瘤樣癌患者死于腫瘤溶解綜合征。

研究解讀

該研究是首次在MET ex14跳躍突變NSCLC患者中針對賽沃替尼進行的研究，同時也是招募了最多的MET ex14跳躍突變肺肉瘤樣癌受試者的MET抑制劑研究。數(shù)據(jù)顯示，IRC評估的ORR在全分析集中為42.9%，在腫瘤緩解可評估集中為49.2%，95%CI的下限高于研究預(yù)先設(shè)定的30%。與基于腫瘤亞型和既往治療的預(yù)定義亞組中觀察的客觀緩解率一致。8.3個月的中位緩解持續(xù)時間和1.4個月的中位反應(yīng)時間表明，賽沃替尼治療的患者反應(yīng)是持久且快速的。中位PFS為6.8個月，大約一半接受治療的患者在 6 個月時未出現(xiàn)疾病進展，約三分之一的患者在12個月時未出現(xiàn)疾病進展。此外，賽沃替尼具有可接受的安全性，未觀察到新的安全性信號。此次研究中，賽沃替尼在中國患者中的緩解率與在全球MET ex14跳躍突變NSCLC患者中評估的選擇性MET酪氨酸激酶抑制劑(即Tepotinib和Capmatinib)的緩解率相似。

但本研究設(shè)計為單臂試驗，且研究對象完全來自于中國，因此存在一定的局限性，需要額外的研究來評估賽沃替尼在其他人群中的活性和安全性。此外，由于研究中的樣本量較小，賽沃替尼活性與共存突變間的關(guān)聯(lián)性仍應(yīng)在更大的隊列中進行研究。但整體而言，賽沃替尼在MET ex14跳躍突變晚期NSCLC患者(包括肺肉瘤樣癌)中顯示出較為理想的治療活性，且安全性可接受。未來賽沃替尼或可成為此類患者的一種治療新選擇。

基于該研究的結(jié)果，2021年6月23日，阿斯利康與和黃醫(yī)藥共同開發(fā)的賽沃替尼已在中國獲得有條件批準(zhǔn)，用于含鉑化療后疾病進展或不耐受標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療的、具有MET ex14跳躍突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。賽沃替尼作為強效、高選擇性的口服MET酪氨酸激酶抑制劑(TKI)在全球范圍內(nèi)首次通過注冊審批。 (編譯 吳永盛)