美國(guó)西北大學(xué)Feinberg醫(yī)學(xué)院Fares等報(bào)告，NSC-CRAd-S-pk7治療新發(fā)惡性膠質(zhì)瘤安全可行，支持進(jìn)一步研究。(Lancet Oncol. 2021年6月29日在線版)

惡性膠質(zhì)瘤是最常見、最致命的原發(fā)性腦腫瘤，生存率低且無(wú)有效治療方法。為了探究神經(jīng)干細(xì)胞(NSC)遞送的工程化溶瘤腺病毒NSC-CRAd-S-pk7對(duì)新發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的安全性和活性，該項(xiàng)首次在人體中開展的、開放標(biāo)簽、Ⅰ期、劑量遞增試驗(yàn)入組新發(fā)的、組織學(xué)確診的、高級(jí)別膠質(zhì)瘤(WHO Ⅲ~Ⅳ級(jí))患者，遵循3+3方案的設(shè)計(jì)，神經(jīng)外科切除后于切除腔壁注入NSC-CRAd-S-pk7，以確定其最大耐受劑量。

第一個(gè)隊(duì)列的起始劑量為6.25×1010個(gè)病毒顆粒，由5.00×107個(gè)NSC負(fù)載給藥;第二個(gè)隊(duì)列的劑量為1.25×1011個(gè)病毒顆粒，由1.00×108個(gè)NSC負(fù)載給藥;第三個(gè)隊(duì)列的劑量為1.875×1011個(gè)病毒顆粒，由1.50×108個(gè)NSC負(fù)載給藥。輸注10~14天內(nèi)，開始使用替莫唑胺和放療。主要終點(diǎn)為安全性、毒性特征和Ⅱ期試驗(yàn)的最大耐受劑量。

結(jié)果顯示，2017年4月24日至2019年11月13日，招募了12例患者并被納入安全性分析，其中11例(92%)為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，1例(8%)為間變性星形細(xì)胞瘤。中位隨訪18個(gè)月(IQR：14~22個(gè)月)。1例接受1.50×108個(gè)NSC負(fù)荷1.875×1011個(gè)病毒顆粒的患者，因無(wú)意中將NSC-CRAd-S-pk7注射到側(cè)腦室而發(fā)展為病毒性腦膜炎(3級(jí))。其他治療均是安全的，因?yàn)闆]有達(dá)到劑量限制性毒性，因此推薦的Ⅱ期試驗(yàn)劑量為1.50×108個(gè)NSC負(fù)載1.875×1011個(gè)病毒顆粒。未見治療相關(guān)的死亡。中位無(wú)進(jìn)展生存期為9.1個(gè)月(95% CI 8.5個(gè)月~未達(dá)到)，中位總生存期為18.4個(gè)月(95% CI 15.7個(gè)月~未達(dá)到)。

研究解讀

有評(píng)論者表示，使用溶瘤腺病毒全身遞送的臨床試驗(yàn)尚未成功將病毒遞送至腫瘤并證明其療效。在這方面，細(xì)胞載體可以解決當(dāng)前癌癥病毒療法的挑戰(zhàn)，特別是那些與局部或全身病毒給藥相關(guān)的挑戰(zhàn)。然而，與任何其他療法的應(yīng)用類似，使用細(xì)胞載體也有缺點(diǎn)。首先，細(xì)胞載體使已經(jīng)很復(fù)雜的生物治療更加復(fù)雜，在剖析細(xì)胞和病毒在臨床結(jié)果中的具體作用時(shí)更具挑戰(zhàn)性。其次，一些(細(xì)胞)載體對(duì)所治腫瘤的進(jìn)展具有潛在作用。再次，聯(lián)合治療需要離體實(shí)驗(yàn)，因而具有此類研究的所有局限性和并發(fā)癥。最后，細(xì)胞載體需要特定的具有良好生產(chǎn)規(guī)范的設(shè)施，這又增加了生產(chǎn)難度，相應(yīng)的監(jiān)管要求也更多。盡管如此，該項(xiàng)研究仍為細(xì)胞-病毒聯(lián)合治療打開了大門，并凸顯了溶瘤病毒作為腦腫瘤療法的價(jià)值以及未來(lái)的機(jī)遇。 (編譯 王忠凱)