美國Dana–Farber癌癥研究所Awad等報告，多種基因組學(xué)和組織學(xué)機制均在KRAS G12C抑制劑耐藥性中發(fā)揮作用，需要新的治療策略來延遲和克服癌癥患者的這種耐藥性。(N Engl J Med. 2021; 384: 2382-2393. DOI: 10.1056/NEJMoa2105281)

KRAS抑制劑Adagrasib和Sotorasib針對攜帶KRAS G12C突變的癌癥患者已顯示出有希望的活性。為了探究這些療法的獲得性耐藥機制，該研究入組攜帶KRAS G12C突變的癌癥患者，進(jìn)行基因組和組織學(xué)分析，將治療前樣本與耐藥后獲得的樣本進(jìn)行了比較;開展細(xì)胞實驗以分析對KRAS G12C抑制劑產(chǎn)生耐藥的突變。

結(jié)果顯示，共納入38例患者，其中27例為非小細(xì)胞肺癌，10例為結(jié)直腸癌，1例為闌尾癌。17例患者檢出了Adagrasib耐藥的推測機制，其中7具有多種共存的機制。獲得性KRAS改變包括G12D/R/V/W、G13D、Q61H、R68S、H95D/Q/R、Y96C和KRAS G12C等位基因的高水平擴增。

獲得性旁路耐藥機制包括MET擴增，NRAS、BRAF、MAP2K1和RET中的激活性突變，涉及ALK、RET、BRAF、RAF1和FGFR3的癌基因融合，以及NF1和PTEN中的功能喪失性突變。在可獲得配對組織活檢樣本的9例肺腺癌患者中，2例的組織學(xué)轉(zhuǎn)化為鱗狀細(xì)胞癌，但未見任何其他的耐藥機制。應(yīng)用體外深度突變掃描篩查，可系統(tǒng)地定義對KRAS G12C抑制劑耐藥的KRAS突變模式。 (編譯 孟貝茜)