美國紀念斯隆·凱特琳癌癥中心Riely等報告了一種靶向EGFR ex20ins突變的口服靶向藥物Mobocertinib(TAK-788，AP32788)及其在非小細胞肺癌(NSCLC)患者中的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結果。(Cancer Discov. 2021, 11: 1688-1699. DOI 10.1158/2159-8290.CD-20-1598)

研究顯示，Mobocertinib在NSCLC多種EGFR ex20ins突變均有抗腫瘤活性，有效率達43%，臨床試驗階段該藥安全性良好，不良反應與現有EGFR抑制劑相似。野生型EGFR廣泛表達于表皮及黏膜組織，設計EGFR靶向藥物需區(qū)分對突變型EGFR的選擇特異性，避免抑制野生型EGFR導致的胃腸道及皮膚黏膜相關不良反應。EGFR ex20ins突變導致的結構改變與常見突變不同，現有EGFR抑制劑對該突變型與野生型EGFR沒有很大的選擇性差異。

武田制藥的Mobocertinib在2020年獲美國FDA突破性療法認定，有望改變EGFR ex20ins突變臨床治療的空缺。Mobocertinib是一種不可逆小分子抑制劑，臨床試驗中研究者分析了該藥對5種EGFR ex20ins突變株(FQEA，NPG，ASV，NPH和 SVD)的生長抑制活性，發(fā)現Mobocertinib對5種突變株的活性比現有EGFR抑制劑強，對其他多種EGFR突變有廣譜活性，包括常見的T790M和L858R突變。

在臨床前抑瘤實驗中，Mobocertinib對EGFR ex20ins NPH突變腫瘤模型的抑瘤率達87%，顯著高于第三代EGFR抑制劑奧希替尼。Mobocertinib的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗在美國28家醫(yī)院開展，73例標準治療無效的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC中納入研究。

44例可評價劑量限制性毒性，20例5~40 mg/d的患者無毒性報告;7例120 mg/d的患者中1例發(fā)生3級肺炎，1例發(fā)生5級肺炎;6例120 mg/d的患者中1例發(fā)生3級黏膜炎;4例180 mg/d患者中2例出現3級腹瀉。Mobocertinib最大耐受劑量定為160 mg/d。

136例患者納入Ⅱ期臨床試驗，70例患者攜帶EGFR ex20ins突變，28例有該突變的患者接受了160 mg/d治療，治療緩解率達43%，中位緩解持續(xù)時間為14個月，中位無進展生存期(PFS)為7.3個月。

Mobocertinib對腦轉移患者的客觀緩解率為25%，中位PFS為3.7個月，無腦轉移患者客觀緩解率為56%，中位PFS為10.2個月，提示Mobocertinib對腦轉移性患者療效有限。

134例患者發(fā)生不良反應，131例被認為與Mobocertinib治療相關，54例發(fā)生≥3級不良反應;28例接受160 mg/d治療的EGFR ex20ins突變患者中，5例因不良反應降低劑量，7例因不良反應停藥。

臨床試驗階段最常見的治療相關不良反應為腹瀉(83%)、惡心(43%)、皮疹(33%)和嘔吐(26%)。最嚴重的不良反應為腹瀉，21%的患者發(fā)生≥3級腹瀉，5%的患者因腹瀉導致停藥。

基于該試驗結果，Mobocertinib

于2020年4月獲FDA的突破性療法認證，用于攜帶EGFR ex20ins突變晚期NSCLC患者鉑類化療或一線治療進展后的二線治療。

雖然該試驗樣本量較小，但試驗中Mobocertinib對EGFR ex20ins突變NSCLC的緩解率達43%，較一代二代EGFR抑制劑的8%~27%和多西他賽的14%有優(yōu)勢，Ⅲ期臨床試驗中的結果令人期待。Ⅲ期臨床試驗中單獨設置了Mobocertinib用于EGFR ex20ins突變晚期NSCLC患者一線治療的試驗組。

(編輯 王毅)