維也納醫(yī)科大學(xué)Breitenecker等報(bào)告，肺腺癌患者和小鼠模型實(shí)驗(yàn)顯示，腫瘤細(xì)胞內(nèi)的A20缺失會導(dǎo)致CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫監(jiān)視功能下降，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。A20缺失還會導(dǎo)致腫瘤內(nèi)IFN信號增強(qiáng)，A20缺失的肺腺癌患者能從PD-1/PD-L1抑制劑治療中獲益。(Sci Transl Med. 2021, 13: eabc3911. DOI: 10.1126/scitranslmed.abc3911)

85%的腫瘤患者對免疫檢查點(diǎn)抑制劑有先天或后天的耐藥性，單一PD-1/PD-L1抑制劑療法只對約20%的NSCLC患者有較好的療效，預(yù)測哪些患者可從中獲益面臨挑戰(zhàn)。尋找新的有預(yù)測價(jià)值的生物標(biāo)志物，篩選能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療獲益的患者很重要。

研究者從TCGA數(shù)據(jù)庫篩選507例肺腺癌患者測序和拷貝數(shù)變異(CNA)數(shù)據(jù)，其中K-RAS突變患者157例。

對這些患者數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，2例(1.3%)患者存在編碼A20蛋白的TNFAIP3基因完全缺失，87例患者(55.4%)同時(shí)存在TNFAIP3基因雜合缺失。對肺腺癌腫瘤組織與對應(yīng)非腫瘤組織的A20表達(dá)分析發(fā)現(xiàn)，無論K-RAS和EGFR狀態(tài)如何，腫瘤組織中A20水平較非腫瘤組織低。

研究者對一些肺腺癌研究進(jìn)行薈萃分析也發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中A20水平更低，與K-RAS和EGFR狀態(tài)無關(guān)。A20表達(dá)水平與患者預(yù)后顯著相關(guān)。

A20別名為腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白3(TNFAIP3)，是一個抗炎酶，常以泛素修飾酶身份出現(xiàn)，同時(shí)有E3連接酶和去泛素化酶活性，是調(diào)節(jié)NF-κB信號通路、細(xì)胞凋亡/死亡以及多種炎癥和自身免疫疾病的關(guān)鍵因子。對其在腫瘤中的作用尚存爭議，有研究提示其抗癌，有研究顯示其抑癌，與腫瘤起源組織相關(guān)。

研究者發(fā)現(xiàn)，人肺腺癌組織中A20下調(diào)可能促進(jìn)腫瘤發(fā)展。研究者構(gòu)建了小鼠模型，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，A20完全缺失或雜合缺失的肺腺癌小鼠，與A20正常的肺腺癌小鼠相比，存活率顯著較低。敲除A20基因促進(jìn)小鼠腫瘤發(fā)生，降低小鼠存活率。沒有A20的腫瘤中，發(fā)揮免疫抑制作用的免疫細(xì)胞增加，抗癌的免疫細(xì)胞減少。

研究者對83例肺腺癌患者分析發(fā)現(xiàn)，A20高表達(dá)的腫瘤組織中，抗癌的CD8+ T細(xì)胞、M1巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞豐度更高，促癌的M2巨噬細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞豐度更低，CD8+ T細(xì)胞活性更高。對76例肺腺癌患者分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織A20表達(dá)水平影響免疫微環(huán)境。A20表達(dá)與PD-L1表達(dá)正相關(guān)，提示A20表達(dá)降低有利于腫瘤逃避T細(xì)胞免疫監(jiān)視，A20缺失的肺腺癌患者或可從免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中獲益。對黑色素瘤患者的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，A20功能性缺失與PD-1抑制劑效果較好相關(guān)。

研究者認(rèn)為，這些結(jié)果提示，A20缺失與CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫監(jiān)視減少相關(guān)，A20缺失與腫瘤負(fù)荷增加相關(guān)，A20缺失腫瘤對免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療敏感，A20可能是肺腺癌發(fā)展過程中的一個檢查點(diǎn)，A20可以作為標(biāo)志物篩選PD-1/PD-L1抑制劑治療的優(yōu)勢人群。 (編譯 韓晶)