局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者放化療聯(lián)合二甲雙胍是否有獲益、能否改善生存、耐受性如何，美國(guó)和加拿大研究者開(kāi)展的兩項(xiàng)臨床研究近期先后發(fā)表結(jié)果，證實(shí)聯(lián)合二甲雙胍似未帶來(lái)生存獲益，不宜推薦聯(lián)合使用。(JAMA Oncol. 2021年7月29日在線版 DOI: 10.1001/jamaoncol.2021.2318; DOI:10.1001/jamaoncol.2021.2328)

研究一

美國(guó)匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Hillma癌癥中心Skinner等報(bào)告NRG-LU001 Ⅱ期研究顯示，不可切除的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者同步放化療時(shí)，聯(lián)用二甲雙胍的耐受性良好，但未改善生存率。

NSCLC患者的預(yù)后相對(duì)較差。有重要數(shù)據(jù)支持將二甲雙胍作為抗腫瘤藥。為了比較單用放化療或聯(lián)用二甲雙胍在Ⅲ期NSCLC中的應(yīng)用，該項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅱ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)(NRG-LU001)于2014年8月24日至2016年12月15日入組無(wú)糖尿病史的、不可切除的、Ⅲ期NSCLC患者，并按體能狀態(tài)、組織學(xué)類(lèi)型和疾病分期來(lái)分層。主要終點(diǎn)為1年無(wú)進(jìn)展生存(PFS)率，預(yù)計(jì)將1年P(guān)FS率從50%升至65%(HR=0.622)方有意義。次要終點(diǎn)包括總生存期、局部復(fù)發(fā)時(shí)間、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間和不良事件。

結(jié)果顯示，最終167例患者符合入組條件，中位年齡64歲，男性97例(58.1%)，白人137例(82.0%)。對(duì)照組和二甲雙胍組分別入組患者分別為81例和86例。幸存者中位隨訪27.7個(gè)月(0.03~47.21個(gè)月)。對(duì)照組的1年P(guān)FS率為60.4%(95%CI 48.5%~70.4%)，二甲雙胍組為51.3%(95%CI 39.8%~61.7%;HR=1.15，95%CI 0.77~1.73，P=0.24)，1年總生存率分別為80.2%(95%CI 69.3%~87.6%)和80.8%(95%CI 70.2%~87.9%)，兩組1年或2年的局部區(qū)域復(fù)發(fā)率/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率無(wú)顯著差異。在多變量分析中，臨床分期是與PFS顯著相關(guān)的唯一因素(HR=1.79，95%CI 1.19~2.69，P=0.005)。不良事件未見(jiàn)顯著差異。

研究二

加拿大研究者Tsakiridis等報(bào)告的OCOG-ALMERA隨機(jī)臨床研究顯示，與單用同步放化療相比，聯(lián)用二甲雙胍不但未改善療效而且還增加了毒性作用相關(guān)。因此，適合放化療的局部晚期非小細(xì)胞肺癌(LA-NSCLC)患者，不推薦使用二甲雙胍。

未經(jīng)手術(shù)的LA-NSCLC患者，即便積極的同步放化療后生存仍較差。為了明確二甲雙胍聯(lián)合同步放化療是否可作為鞏固治療方案，并改善LA-NSCLC患者的預(yù)后，該項(xiàng)多中心Ⅱ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)(OCOG-ALMERA)入組96例無(wú)糖尿病史且未手術(shù)的LA-NSCLC患者，給予胸部放療(60~63 Gy)伴或不伴鞏固化療，放化療期間和之后長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月內(nèi)聯(lián)用或不聯(lián)用二甲雙胍(2000 mg/d)。分層因素為ⅢA期與ⅢB期。主要終點(diǎn)為經(jīng)歷失敗事件(即局部疾病進(jìn)展、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、死亡以及12個(gè)月全因所致的停止試驗(yàn)治療或計(jì)劃評(píng)估)的患者比例。

結(jié)果顯示，因入組緩慢，試驗(yàn)被提前終止。2014~2019年，二甲雙胍組和對(duì)照組分別入組26例和28例，平均年齡65.6歲，其中女性30例(55.6%)。試驗(yàn)組和對(duì)照組1年的治療失敗率分別為69.2%和42.9%(P=0.05)，1年無(wú)進(jìn)展生存率分別為34.8%(95%CI 16.6%~53.7%)和63.0%(95%CI 42.1%~78.1%;HR=2.42，95%CI 1.14~5.10)，總生存率分別為47.4%(95%CI 26.3%~65.9%)和85.2%(95%CI 65.2%~94.2%;HR=3.80，95%CI 1.49~9.73)，發(fā)生至少1例次的≥3級(jí)不良事件的發(fā)生率分別為53.8%和25.0%。

(編譯 梁若凡)