德國(guó)研究者Falcomata等報(bào)告，不同器官來源的細(xì)胞，癌癥驅(qū)動(dòng)基因激活型突變的敏感性不同，例如，胰腺或膽管前體細(xì)胞中相同的突變可導(dǎo)致根本不同的結(jié)局。組織特異性遺傳學(xué)相互作用是導(dǎo)致膽管和胰腺上皮對(duì)癌基因轉(zhuǎn)化不同易感性的原因。(Cancer Disc. 2021年7月19日在線版 DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0209)

胰腺癌和肝外膽管癌患者的生存和治療情況仍然非常令人沮喪，5年生存率僅約10%。研究者選用小鼠模型，用含有與人類膽管癌和胰腺癌相同突變的基因取代了正常的“致癌基因”PIK3CA和KRAS。在肝外膽管和胰腺的共同前體細(xì)胞中，這些相同的致癌基因的表達(dá)可導(dǎo)致非常不同的結(jié)局。PI3K基因突變的小鼠模型主要發(fā)展為膽管癌，而KRAS基因突變的小鼠僅發(fā)展為胰腺癌。

該結(jié)果出人意料，因?yàn)檫@兩種基因在兩種人類癌癥中都發(fā)生了突變。后續(xù)分析顯示，這種基礎(chǔ)性遺傳學(xué)過程構(gòu)成了不同組織學(xué)類型對(duì)致癌轉(zhuǎn)化不同敏感性的基礎(chǔ)。

在小鼠模型中，基因改變是逐步推進(jìn)的，這推動(dòng)了相應(yīng)癌癥類型的發(fā)展。一些共同參與的遺傳事件可過度激活PI3K信號(hào)通路，導(dǎo)致癌變;其他的遺傳事件則使調(diào)節(jié)蛋白失能，致使其抑制癌癥進(jìn)展的能力失活。

研究者表示：了解不同癌癥類型中的基因相互作用，將指導(dǎo)未來更精確地開展治療決策，因?yàn)橹掳┗虻墓δ軐⒁蚪M織類型和其他基因的改變而異。多種組織特異性遺傳學(xué)相互作用共同驅(qū)動(dòng)癌癥進(jìn)展的概念表明，沒有一個(gè)基因可以預(yù)測(cè)癌癥對(duì)特定療法的反應(yīng)，從機(jī)制上理解治療反應(yīng)和耐藥性的組織特異性決定因素才是關(guān)鍵，這能將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提升到一個(gè)新的水平。 (編譯 鄭嘉瑞)