美國、德國和荷蘭研究者在《自然·遺傳學(xué)》雜志上發(fā)表了放療與腫瘤基因組之間的相互作用的研究結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)，放療可致腫瘤基因突變，以小片段缺失為主要表現(xiàn)，且高突變負(fù)荷提示不良預(yù)后。(Nat Genet. 2021, 53: 1088-1096. DOI: 10.1038/s41588-021-00874-3)

放療治療原理是電離輻射損傷DNA，如造成DNA雙鏈斷裂(DSB)，DNA損傷如不及時修復(fù)則可導(dǎo)致細(xì)胞死亡。如修復(fù)機(jī)制出問題，影響后續(xù)DNA復(fù)制，亦可導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

DSB可觸發(fā)DNA修復(fù)途徑，包括無錯的同源重組(HR)，及3種易出錯通路：經(jīng)典非同源端部鏈接(c-NHEJ)、替代端鏈接(a-EJ)、單鏈退火(SSA)。DNA修復(fù)過程中產(chǎn)生的錯誤可能改變腫瘤基因組，測序可檢測出這些基因突變。這些基因突變可能預(yù)示治療有效，也可能提示腫瘤耐藥(對放療不敏感)。

研究者觀察到，在接受烷化劑治療的患者腫瘤中出現(xiàn)大量突變，這種現(xiàn)象在替莫唑胺治療膠質(zhì)瘤中較為明顯。類似現(xiàn)象在放療誘發(fā)第二原發(fā)腫瘤(放療遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，于放療結(jié)束多年后發(fā)生，包括白血病和實體瘤等)中亦可見到，如突增的微小片段缺失突變。

研究發(fā)現(xiàn)，放療與缺失突變增加有顯著關(guān)聯(lián)，根治性放療和姑息性放療均可增加腫瘤小片段缺失突變負(fù)荷，且該關(guān)聯(lián)不受腫瘤MSI和HRD狀態(tài)影響。姑息放療患者的腫瘤突變負(fù)荷介于未放療及根治性放療之間，提示放療所致的突變負(fù)荷增加與放療劑量相關(guān)。放療所致的片段缺失長度多介于5~15 bp，根治放療中缺失片段長度較姑息放療長，該現(xiàn)象可能與放療劑量有關(guān)。對于IDH突變的膠質(zhì)瘤患者基因分析顯示，放療所致的基因缺失突變?yōu)殡S機(jī)分布，并不局限于某個特定位點。

通過GLASS數(shù)據(jù)庫中放療前后IDH突變的膠質(zhì)瘤基因組對比，研究者發(fā)現(xiàn)放療后ID8類型突變量顯著上升(ID8及下文的ID6均為插入/缺失突變的不同類型)。單堿基替換(SBS)也是放療后腫瘤突變標(biāo)志。除了小片段缺失突變，放療還能造成其他類型的基因突變。GLASS序列患者中，放療后腫瘤中可見大片段缺失突變(>20 bp)，與未放療腫瘤樣本差異顯著，放療后腫瘤中基因倒置錯位亦明顯增加。

生存分析顯示，CDKN2A純合性缺失突變較CDKN2A野生型預(yù)后差。低非整倍體突變負(fù)荷的腫瘤患者預(yù)后較好，具有高非整倍體突變負(fù)荷的腫瘤患者預(yù)后差。獲得性CDKN2A純合性突變可作為復(fù)發(fā)后放療不敏感的標(biāo)志物。復(fù)發(fā)患者的臨床評估應(yīng)包含CDKN2A基因突變檢測。

除了CDKN2A純合性缺失之外，GLASS序列患者中，小片段缺失突變負(fù)荷高的腫瘤患者預(yù)后明顯較負(fù)荷低的患者差，且與放療劑量相關(guān)。而對HMF中放療后的樣本分析顯示，具有小片段缺失突變水平高的患者的預(yù)后較差。

將生存期分為術(shù)后至放療開始的間隔期以及放療后的生存期分析發(fā)現(xiàn)，生存差異僅局限在放療后的生存期，術(shù)后至放療開始的間隔期則不同片段缺失突變負(fù)荷組間無明顯差異。

研究者推測，膠質(zhì)瘤患者可能從初次放療中獲益均等，但放療所致的基因突變可使部分腫瘤對放療敏感度下降，導(dǎo)致最終預(yù)后出現(xiàn)明顯差異。高突變負(fù)荷可能提示腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA修復(fù)過程活躍，腫瘤細(xì)胞死亡減少，表現(xiàn)為放療療效不佳。

該研究提示，放療在治療作用外，可因其治療原理導(dǎo)致部分基因突變，某些基因突變反而可降低放療療效、導(dǎo)致不良預(yù)后。某些放療相關(guān)基因突變可能是預(yù)測復(fù)發(fā)腫瘤對放療敏感性的標(biāo)志物，也為開發(fā)新的放療增敏劑提供了參考。 (編譯 趙佳)