比利時Jules Bordet研究所Franzoi等撰寫綜述，對控制輔助內(nèi)分泌治療相關(guān)不良反應(yīng)(潮熱、性功能障礙、體重增加、肌肉骨骼癥狀和疲勞等)的干預(yù)措施，包括藥物治療、非藥物治療、補充和替代治療等的療效和安全性進行了文獻回顧和系統(tǒng)闡述，為這些不良反應(yīng)管理提供了最新的循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)參考。(Lancet Oncol.2021, 22: e303-e313)

乳腺癌患者是最大的癌癥患者群體，約70%需要他莫昔芬(TAM)或芳香化酶抑制劑(AI)輔助治療降低復(fù)發(fā)、提高生存，但輔助內(nèi)分泌治療可產(chǎn)生多種不良反應(yīng)，嚴重損害患者生活質(zhì)量和治療依從性。積極管理輔助內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)，對確?；颊攉@得最佳治療結(jié)果很重要。

潮熱

藥物治療

部分研究采用抗抑郁藥(選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑)可控制潮熱，研究最多的藥物為文拉法辛，可減少60%的潮熱。文拉法辛劑量37.5~150 mg/d均有使用，較大劑量減少潮熱效果更顯著，但也會產(chǎn)生不良事件，如口干、食欲下降、惡心和便秘等。其他抗抑郁藥，如度洛西汀、依他普侖、帕羅西汀和舍曲林也可控制潮熱。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑是CYP2D6抑制劑，可能降低TAM生物利用度。

抗驚厥藥加巴噴丁和普瑞巴林也可有效治療潮熱。交叉研究表明，加巴噴丁和文拉法辛療效相似，但患者似更傾向于選擇文拉法辛。α-腎上腺素能激動劑抗高血壓藥可樂定可減少40%的潮熱，但由于可樂定的不良事件以及文拉法辛的結(jié)果更優(yōu)，通常不首選可樂定治療。

安慰劑對照研究顯示，低劑量抗膽堿能藥奧昔布寧(2.5 mg或5 mg，每天2次)治療潮熱效果良好，改善整體生活質(zhì)量。治療相關(guān)不良事件主要是1~2級口干、排尿困難和腹痛，醫(yī)生應(yīng)了解其還可誘發(fā)認知障礙。

潮熱的非激素藥物治療應(yīng)由醫(yī)生和患者共同決定，兼顧合并用藥、合并癥、安全性及潛在相互作用。多數(shù)藥物較小劑量治療即有療效，因此宜從小劑量開始。激素治療，如孕酮類似物甲地孕酮和甲羥孕酮治療潮熱非常有效，但其在早期乳腺癌的安全性尚未確定，可能存在增加乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險。

非藥物治療

體重控制和飲食干預(yù)是減少潮熱的重要策略，研究表明體重增加與AI/TAM治療是潮熱的獨立危險因素。WHEL研究亞組分析顯示，高蔬菜、高纖維、低脂肪飲食雖可控制體重，但對TAM的血管舒縮癥狀并無改善。

星狀神經(jīng)節(jié)阻滯可有效控制內(nèi)分泌治療所致潮熱，小型研究中潮熱評分改善高達60%。另一項研究中，星狀神經(jīng)節(jié)阻滯潮熱評分改善較普瑞巴林更顯著。最近一項研究將其與帕羅西汀進行比較，結(jié)果療效相似，但因星狀神經(jīng)節(jié)阻滯有侵犯性，藥物干預(yù)為首選。

認知行為治療通過影響患者對潮熱的感知和認知幫助患者控制血管舒縮癥狀。MENOS1隨機研究比較了常規(guī)治療與常規(guī)治療+6周集體認知行為治療(心理教育、節(jié)奏呼吸和放松)，研究組患者潮熱和盜汗負荷顯著減少，26周后仍有療效。認知行為治療可接受度高，無不良事件，對情緒和睡眠亦有改善，值得更多研究探討。

補充和替代治療

針灸可能改善輔助內(nèi)分泌治療導(dǎo)致的潮熱。最初其療效報道并不一致，有數(shù)據(jù)顯示假針灸也對潮熱評分有積極影響(安慰劑效應(yīng))。最近有研究表明，與假針灸、加巴噴丁或安慰劑相比，針灸對減少潮熱綜合評分獲益更多，并可持續(xù)4個月，持續(xù)時間長是針灸的潛在優(yōu)勢，加巴噴丁無此優(yōu)勢。如條件允許，可考慮針灸治療，不良事件少，對其他癥狀也有積極改善作用，如腫瘤相關(guān)疲勞和關(guān)節(jié)痛。

兩項隨機研究表明，催眠可改善潮熱。有研究顯示，與對照組相比，催眠顯著改善潮熱評分(5次治療后降低68%)、焦慮、抑郁和睡眠。催眠的安全性問題較少，但可及性有限影響其應(yīng)用。

小型研究顯示：瑜伽和放松訓(xùn)練有助于減少潮熱;使用涼爽枕頭墊對因潮熱導(dǎo)致睡眠受擾的患者有益;補充劑(如黑升麻、大豆植物雌激素、鎂和維生素E)和磁療對潮熱無治療作用;盡管有研究表明順勢治療可改善潮熱，但隨機安慰劑對照研究為陰性結(jié)果。

性功能障礙

藥物治療

乳腺癌患者的性功能障礙有多種表現(xiàn)，如身體和外陰陰道改變(如陰道干燥和性交困難)以及社會心理影響(如性欲降低、身體形象和自尊變化以及伴侶交流障礙)。該問題需要綜合評估，并采用多學(xué)科方法治療。

局部激素治療包括釋放雌二醇陰道內(nèi)片劑、雌激素陰道乳膏、雌二醇陰道環(huán)、陰道睪酮和陰道脫氫表雄酮。每種藥物都以不同速率全身吸收，可有效治療與雌激素缺乏相關(guān)的陰道癥狀，尤其能改善陰道黏膜狀況。目前尚無充分證據(jù)表明局部激素治療增加乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險，但有研究表明這些藥物可增加血雌二醇濃度，可能會影響AI作用，需要大樣本長期隨訪研究確認。

Ospemifene是口服選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，用于治療更年期相關(guān)陰道干燥所致的中重度性交痛。盡管臨床前研究表明Ospemifene可能阻斷乳腺細胞中的雌激素活性，但尚無數(shù)據(jù)支持其在乳腺癌患者中的安全性。

在明確局部激素治療對乳腺癌復(fù)發(fā)的潛在影響之前，非激素治療應(yīng)是泌尿生殖系統(tǒng)癥狀的一線選擇。對于難治性癥狀，在與患者討論潛在風(fēng)險和不確定性后，可考慮暫時使用小劑量陰道雌激素治療。

一項小型研究表明，提前外陰前庭使用4%利多卡因水溶液敷料，可有效改善因內(nèi)分泌治療導(dǎo)致的性交痛和性困擾;隨機研究還支持使用陰道潤滑劑治療患者的泌尿生殖系統(tǒng)癥狀，可適度減少性交困難、陰道干燥和性困擾;由于陰道潤滑劑廣泛可及、成本低和不良事件可忽略，應(yīng)將其作為有性功能障礙和陰道癥狀患者的首選治療;一項研究報告維生素D或E陰道栓劑亦可顯著改善陰道成熟指數(shù)和陰道癥狀。

非藥物治療

有研究表明，認知行為治療對有性功能障礙患者有益。荷蘭研究中，24周網(wǎng)上認知行為治療組與無治療組比較，治療組患者報告性功能、性欲、性喚起和陰道潤滑以及性快感、性交時不適和性痛苦均有改善。電話咨詢干預(yù)也對性功能障礙顯示出積極影響。一項單臂研究中年輕患者接受4小時的簡短性心理干預(yù)(性健康康復(fù)、身體意識練習(xí)和認知治療技能)，1個月后電話隨訪，女性性健康和焦慮顯著改善。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)應(yīng)鼓勵認知行為治療患者的性功能障礙。

另有研究表明，陰道激光對與性功能障礙相關(guān)的泌尿生殖系統(tǒng)癥狀有積極作用，如陰道干燥、性交困難、陰道瘙癢和灼痛，亦可顯著改善陰道萎縮，缺乏長期安全性數(shù)據(jù)以及治療成本高，限制其廣泛應(yīng)用;一項小型研究顯示，局部黏膜內(nèi)注射自體富含血小板血漿和透明質(zhì)酸可改善陰道萎縮和性困擾，需進一步研究。

體重管理對乳腺癌患者很重要，因肥胖或體重增加導(dǎo)致乳腺癌預(yù)后較差，易發(fā)生嚴重合并癥、疲勞、功能下降、健康狀況和整體生活質(zhì)量較差。此外，脂肪組織是血清雌激素前體的另一來源，可被芳香化酶代謝為雌激素，因此體重增加可能會影響輔助內(nèi)分泌治療療效。對于卵巢功能抑制聯(lián)合AI治療的絕經(jīng)前乳腺癌患者，體質(zhì)指數(shù)較高是卵巢功能抑制不全的危險因素。

隨機研究表明減重具有可行性，應(yīng)推薦給超重或肥胖的輔助內(nèi)分泌治療患者，干預(yù)措施應(yīng)是多學(xué)科聯(lián)合，包括規(guī)律的體育鍛煉、飲食和認知行為治療。有研究正在探討乳腺癌患者的減肥以及飲食和減肥對乳腺癌結(jié)果的潛在影響;有研究正探討患者減重的具體措施;此外電子醫(yī)療工具的前景看好，其成本較低，也更容易實施。

肌肉骨骼癥狀

藥物治療

有些患者使用AI后有肌肉骨骼癥狀。一項多中心研究表明，改用另一種AI后癥狀改善，39%的患者可繼續(xù)使用該AI治療，中位時間13.7個月。ATOLL研究中阿那曲唑轉(zhuǎn)換為來曲唑，6個月后72%的患者仍持續(xù)治療，但亦有較多患者來曲唑治療6個月后仍有肌肉骨骼癥狀，包括關(guān)節(jié)痛(74%)、肌痛(21%)、關(guān)節(jié)炎(16%)、肌腱炎(14%)。另一項研究中患者從依西美坦轉(zhuǎn)換為來曲唑或反之亦然，與第一種AI相比，3個月后第二種AI導(dǎo)致功能狀態(tài)惡化者較少。

一項研究中，度洛西汀治療12周后，患者關(guān)節(jié)疼痛評分低于安慰劑組，度洛西汀的3級不良事件少見，但低級別毒性如疲勞、惡心、口干和頭痛較多。值得注意的是，度洛西汀治療患者生活質(zhì)量顯著改善可能是多因素所致，因其可有效治療疼痛和潮熱。

只有一項隨機研究表明大劑量維生素D可減輕肌肉骨骼癥狀，其他研究都是陰性結(jié)果，因此不推薦，但AI治療期間使用維生素D可預(yù)防骨丟失。其他用于控制AI關(guān)節(jié)疼痛的藥物包括呋塞米、氨基葡萄糖+軟骨素、降鈣素和短期小劑量口服潑尼松龍，但這些治療的研究證據(jù)不充分。

非藥物治療

Ⅲ期HOPE研究中，AI治療期間關(guān)節(jié)疼痛患者隨機接受每周150分鐘有氧運動+每周兩次監(jiān)督下的力量訓(xùn)練或常規(guī)治療，12個月時研究組關(guān)節(jié)疼痛評分下降29%，常規(guī)組增加3%。此外，研究組的疼痛嚴重程度、疼痛困擾和其他疼痛評分也顯著降低，常規(guī)組則增加。其他運動對關(guān)節(jié)疼痛也有積極影響。

補充或替代治療

針灸可作為控制肌肉骨骼癥狀的補充治療。與控制潮熱的作用類似，假針灸對關(guān)節(jié)疼痛也有安慰劑作用。一項多中心隨機研究顯示，6周針灸可顯著減輕關(guān)節(jié)疼痛，隨后每周一次維持針炙6周可顯著改善平均疼痛。

一項隨機研究的事后分析中，4周標準化瑜伽干預(yù)(YOCAS)可大幅減少肌肉骨骼癥狀(如全身疼痛、肌肉酸痛和全身不適)。但該研究的主要終點是睡眠質(zhì)量，因此需要更多研究闡明瑜伽的作用。

一項Ⅲ期隨機研究顯示，補充 omega-3對關(guān)節(jié)疼痛無影響，因此不推薦補充 omega-3，但事后分析顯示肥胖患者有獲益。此外神經(jīng)肌肉按摩和中藥益腎健骨顆粒對減輕關(guān)節(jié)疼痛有積極作用，值得進一步研究。

疲勞

非藥物治療

推薦體育鍛煉治療疲勞。幾項隨機研究表明，體育鍛煉對降低疲勞評分、改善生活質(zhì)量、焦慮和抑郁有積極作用。各類型運動似乎都有效，但規(guī)律有氧運動和肌肉力量訓(xùn)練有更多證據(jù)。居家和戶外步行也有獲益，應(yīng)予鼓勵。

研究已證實，認知行為治療可有效緩解疲勞，降低疲勞強度以及對日常生活的干擾，還可幫助患者養(yǎng)成健康習(xí)慣，進一步減少疲勞。由于認知行為治療昂貴耗時，故CHANGE研究評估了基于互聯(lián)網(wǎng)的認知行為治療，結(jié)果顯示亦可明顯改善疲勞和患者自我評價，其他獲益包括顯著減少功能障礙和心理困擾及更好的生活質(zhì)量。該研究中使用的干預(yù)措施是既往已證明對癌癥患者嚴重疲勞有效的現(xiàn)場認知行為治療方案。一項非劣效性研究(NTR5179)比較基于互聯(lián)網(wǎng)的認知行為治療與現(xiàn)場治療，該研究結(jié)果和成本效益分析對推廣基于互聯(lián)網(wǎng)的認知行為治療非常重要。

補充或替代治療

幾項小型研究評估了針灸對疲勞的作用。一項為期8周的針灸治療顯示，針灸組患者的疲勞、焦慮和抑郁均有顯著改善，假針炙不減輕疲勞和焦慮癥狀。該研究以及更多文獻表明，針灸可能對患者的疲勞、焦慮和抑郁均有效。

一項針對乳腺癌患者疲勞的隨機研究中，將二種形式的自我穴位按壓(放松或刺激穴位)與常規(guī)治療進行比較，6周時正常疲勞水平患者的百分比高于對照組，10周時作用仍持續(xù)存在，但該研究未評估是否存在安慰劑效應(yīng)。

多項探索性研究評估了瑜伽和冥想的干預(yù)作用，結(jié)果表明對降低疲勞評分和改善整體生活質(zhì)量、情緒困擾具有積極作用。與常規(guī)治療相比，12周瑜伽和冥想在結(jié)束后和3個月隨訪中均可改善更年期癥狀、生活質(zhì)量和疲勞評分。6周冥想治療也能有效改善心理癥狀和疲勞，療效持續(xù)達12周。因此瑜伽和冥想可用作內(nèi)分泌治療不良事件的治療選擇。其他干預(yù)措施，如武術(shù)(如氣功或太極拳)和人參補充劑可能有助于降低疲勞評分。褪黑激素可能有助于控制失眠，但似乎不能改善疲勞。這些干預(yù)措施需要進一步研究。

結(jié)語

內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者普遍存在潮熱、性功能障礙、體重增加、肌肉骨骼癥狀和疲勞，不應(yīng)低估這些癥狀帶來的負擔(dān)，應(yīng)對其進行常規(guī)評估和干預(yù)，這對于提高輔助內(nèi)分泌治療依從性和生活質(zhì)量至關(guān)重要。干預(yù)措施選擇應(yīng)個體化，并定期評估不良事件及其嚴重程度以及對日常生活的影響。由于各研究中的測量工具不同，因此很難給出明確的治療建議。此外干預(yù)的持續(xù)時間需進一步明確，因為輔助內(nèi)分泌治療持續(xù)5~10年。

治療方案選擇應(yīng)兼顧有效性、安全性、不良事件，以及可及性、是否可報銷、對患者經(jīng)濟方面的影響以及患者的偏好。有些干預(yù)措施對多種癥狀有效，對提高患者整體生活質(zhì)量很關(guān)鍵。因補充和替代治療策略并不統(tǒng)一，干預(yù)結(jié)果可能不同。少有研究將補充和替代治療策略與傳統(tǒng)干預(yù)措施進行比較。干預(yù)措施應(yīng)由專業(yè)團隊執(zhí)行，遠程干預(yù)花費和耗時較少，尤其適合偏遠地區(qū)患者。未來隨著內(nèi)分泌治療的不斷升級，相關(guān)不良反應(yīng)或更突出，需予以重視。

(編譯 胡靜)