奧地利乳腺癌和結(jié)直腸癌工作組Gnant等報(bào)告的ABCSG-16/SALSA研究顯示，對(duì)激素受體(HR)陽(yáng)性絕經(jīng)后早期乳腺癌患者，完成連續(xù)5年內(nèi)分泌治療后，與延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療2年相比，延長(zhǎng)5年治療未帶來(lái)顯著獲益，反而增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。該研究為多年以來(lái)輔助內(nèi)分泌治療持續(xù)時(shí)間的爭(zhēng)議提供了指導(dǎo)性的意見(jiàn)。(N Engl J Med. 2021, 385:395-405. DOI: 10.1056/NEJMoa2104162)

HR陽(yáng)性乳腺癌是最常見(jiàn)乳腺癌亞型之一，絕經(jīng)后女性患者為主要的高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)病人群。HR陽(yáng)性的早期乳腺癌患者可通過(guò)多種治療手段使疾病獲得緩解，甚至痊愈，但術(shù)后患者仍有復(fù)發(fā)可能性。為進(jìn)一步控制疾病復(fù)發(fā)，對(duì)輔助內(nèi)分泌治療結(jié)束后是否延長(zhǎng)芳香化酶抑制劑(AI)治療目前尚存爭(zhēng)議，有學(xué)者認(rèn)為術(shù)后延長(zhǎng)使用AI輔助治療時(shí)間可有效控制疾病復(fù)發(fā)，但對(duì)于AI長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用的不良反應(yīng)也表示擔(dān)憂。究竟是否有必要長(zhǎng)時(shí)間延長(zhǎng)AI治療，延長(zhǎng)多久對(duì)控制疾病復(fù)發(fā)有效且能將不良事件發(fā)生降到最低是臨床關(guān)注的話題。

ABCSG-16/SALSA(NCT00295620)是一項(xiàng)多中心、前瞻、非盲、隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究，主要終點(diǎn)為無(wú)病生存(DFS)，定義為隨機(jī)分組至局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)、對(duì)側(cè)乳腺癌、第二原發(fā)癌、死亡。對(duì)隨機(jī)分組2年后(即2年組治療結(jié)束時(shí))未退出研究且未復(fù)發(fā)患者進(jìn)行主要終點(diǎn)分析。次要終點(diǎn)是不同治療持續(xù)時(shí)間對(duì)總生存期(OS)的影響，以及對(duì)側(cè)乳腺癌、第二原發(fā)癌和首次臨床骨折發(fā)生時(shí)間。

研究共納入3486例術(shù)后接受過(guò)5年的輔助內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)后HR陽(yáng)性乳腺癌患者，包括Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期患者。其中3208例患者無(wú)疾病進(jìn)展?；颊弑浑S機(jī)1∶1分配至兩組，分別繼續(xù)應(yīng)用2年或5年的阿那曲唑進(jìn)行輔助治療。

所有接受隨機(jī)分配的患者中，中位年齡為64歲，2508例患者(72.3%)的腫瘤小于2 cm，2302例(66.3%)為淋巴結(jié)陰性疾病，674例(19.4%)為高級(jí)別腫瘤。2684例(77.3%)雌激素和孕激素受體均陽(yáng)性，2765例(79.7%)曾行保乳手術(shù)治療。在3208例患者的主要分析人群中，1635例(51.0%)在最初5年內(nèi)接受他莫昔芬單藥治療，235例(7.3%)接受芳香化酶抑制劑單藥治療，1338例(41.7%)接受AI與他莫昔芬聯(lián)合治療。

中位隨訪時(shí)間為118.0個(gè)月。DFS和OS結(jié)果顯示：2年組與5年組的8年DFS率分別為73.6%和73.9%(HR=0.99，95%CI 0.85~1.15，P=0.90);OS率分別為87.5%和87.3%(HR=1.02，95%CI 0.83~1.25)。

其他次要終點(diǎn)結(jié)果為：2年組與5年組局部復(fù)發(fā)率分別為3.0%和2.4%，遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率分別為5.1%和4.9%，對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生率分別為2.2%和2.1%，第二原發(fā)癌發(fā)生率分別為6.2%和6.7%，無(wú)復(fù)發(fā)死亡率分別為4.4%和5.0%

隨著時(shí)間的推移，兩組終止阿那曲唑延長(zhǎng)治療的患者百分比相似。在隨機(jī)化后的前2年內(nèi)，約20%的患者不再服用阿那曲唑，到5年時(shí)增至約33%。藥物依從性患者的亞組探索性生存分析結(jié)果與意向治療人群的結(jié)果相似。兩組的DFS(HR=0.91，95%CI 0.76~1.09)、OS(HR=0.92，95%CI 0.72~1.16)、對(duì)側(cè)乳腺癌(HR=0.98，95%CI 0.60~1.60)、第二原發(fā)癌(HR=1.20，95%CI 0.89~1.63)均無(wú)顯著差異。

阿那曲唑的不良反應(yīng)與已知的毒性特征一致，2年組與5年組阿那曲唑相關(guān)的嚴(yán)重不良事件分別為40例(2.3%)和69例(4.0%)。骨關(guān)節(jié)炎是最常報(bào)告的不良事件，2年組和5年組分別有29例患者(1.7%)和74例患者(4.3%)發(fā)生骨關(guān)節(jié)炎，而在臨床骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中，盡管兩組的骨靶向藥物使用相當(dāng)，但骨折風(fēng)險(xiǎn)仍存在差異，2年組的臨床骨折風(fēng)險(xiǎn)低于5年組(4.7% vs. 6.3%;HR=1.35，95%CI 1.00~1.84)。

研究解讀

該研究評(píng)估了HR陽(yáng)性乳腺癌使用AI輔助治療超過(guò)7年的臨床獲益和不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。在中位隨訪近10年后，研究發(fā)現(xiàn)延長(zhǎng)AI輔助內(nèi)分泌治療至7年與10年的療效相似，但延長(zhǎng)至10年將增加患者臨床骨折及其他不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在該研究中并未探索延長(zhǎng)輔助治療的臨床價(jià)值，因?yàn)樗舴逸o助治療5年后繼續(xù)延長(zhǎng)AI治療的臨床獲益已經(jīng)確認(rèn)。在MR.17R研究中，接受延長(zhǎng)來(lái)曲唑治療的患者DFS顯著長(zhǎng)于接受安慰劑的患者。然而，這種更好的結(jié)局主要是由于第二原發(fā)性乳腺癌的減少，在任何亞組中均未觀察到顯著獲益。

DATA研究比較了他莫昔芬輔助治療2~3年后繼續(xù)阿那曲唑治療3年和6年的臨床獲益，但較長(zhǎng)的治療持續(xù)時(shí)間并未比較短的治療持續(xù)時(shí)間獲益更多，而在IDEAL研究中，患者接受輔助治療5年后繼續(xù)接受2.5年或5年的來(lái)曲唑治療，結(jié)果同樣顯示兩組患者的DFS無(wú)顯著差異。因此，在這些臨床研究中均未觀察到較長(zhǎng)的治療持續(xù)時(shí)間內(nèi)獲得總生存獲益。

另外，本研究顯示AI輔助治療超過(guò)7年后會(huì)加重患者不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，例如肌肉骨骼癥狀(關(guān)節(jié)痛和骨關(guān)節(jié)痛經(jīng)常發(fā)生，骨折發(fā)生率升高)，這些后遺癥可能持續(xù)數(shù)年。在一些研究中，患者中幾乎一半有認(rèn)知障礙、性功能障礙、情緒變化或體重增加。雖然在ABCSG-16/SALSA研究中，這些不良反應(yīng)的發(fā)生率在兩組相似，但5年組患者這些后遺癥有額外3年的風(fēng)險(xiǎn)是不利的。盡管這些不良事件可通過(guò)藥物和生活方式干預(yù)減輕，但通常導(dǎo)致患者的治療依從性降低，增加患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

鑒于該研究中并未將低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者與高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者區(qū)分開(kāi)，不能排除高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者有獲益的可能?？傮w來(lái)說(shuō)，在接受5年輔助內(nèi)分泌治療的HR陽(yáng)性乳腺癌絕經(jīng)后女性中，AI治療延長(zhǎng)2年足以使大多數(shù)患者的獲益最大化，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

(編譯 王鈺)