美國紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心藥學(xué)部Harding等報告，聚乙二醇化精氨酸脫亞胺酶(ADI-PEG 20)并不能增強mFOLFOX6(改良的5-氟尿嘧啶、亞葉酸和奧沙利鉑)方案對晚期難治性肝細(xì)胞癌(HCC)患者的抗腫瘤活性。(Cancer. 2021年8月20日在線版 DOI:10.1002/cncr.33870)

特約主任編委

海軍軍醫(yī)大學(xué)

第三附屬醫(yī)院

肝膽外科

楊田 教授

精氨酸是HCC的重要營養(yǎng)物質(zhì)。在早期臨床試驗中，精氨酸降解劑ADI-PEG20，似乎可增強化療(FOLFOX)在HCC動物模型和HCC患者中的療效。為了在臨床環(huán)境中正式驗證這一假設(shè)，該項大規(guī)模的、全球性、開放性、單臂的Ⅱ期臨床試驗，使用ADI-PEG20和FOLFOX治療難治性的HCC患者。

研究者最初的試驗設(shè)計為一項Ⅰ期劑量遞增研究，對消化系統(tǒng)癌癥進行探索性擴增，后來在HCC擴增隊列中觀察到療效信號，該研究被修改為正式的Ⅱ期研究。從2015年4月21日至2020年1月21日，40個學(xué)術(shù)中心經(jīng)篩選后將140例患者納入了研究，其中23例患者來自最初的Ⅰ期擴展研究，117例患者被納入了Ⅱ期研究。符合研究治療條件的患者每周肌肉注射ADI-PEG 20(36 mg/m2)，每雙周靜脈輸注mFOLFOX6方案(第1天奧沙利鉑85 mg/m2;亞葉酸第1天400 mg/m2;5-氟尿嘧啶400 mg/m2，第1天靜脈注射1200 mg/m2，持續(xù)2天)，4周為1個周期?；颊呓邮蹵DI-PEG 20和mFOLFOX6聯(lián)合治療6個周期(24周)。研究的主要終點是根據(jù)實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(1.1版)評估的客觀緩解率(ORR);次要終點是評估無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)、安全性和耐受性。

研究的中位隨訪時間為6.5個月(95%CI 4.3~11.9個月)，140例患者中有112例可評估療效。沒有患者得到完全緩解，13例被確診為部分緩解，55例病情穩(wěn)定，44例病情進展，28例無法評估?？陀^緩解率為9.3%(95%CI 5.0%~15.4%)。這13例患者的中位緩解持續(xù)時間為10.2個月(95%CI 5.8個月~未達(dá)到)。56例(40%)患者接受了PFS審查，中位PFS為3.8個月(95%CI 1.8~6.3個月)，12個月的PFS率為2.9%。在數(shù)據(jù)截止時，140例患者中有53例(37.9%)死亡。84例(62%)患者接受了OS審查。中位OS為14.5個月(95%CI 13.6~20.9個月)。

初步數(shù)據(jù)表明，ADI-PEG 20消耗了抑制性T調(diào)節(jié)細(xì)胞并改變體內(nèi)效應(yīng)T細(xì)胞組成，需要更多的數(shù)據(jù)來支持這一概念的臨床評估。目前正在進行的研究，在靜脈或肝動脈輸注FOLFOX治療中加入抗PD-1(臨床試驗注冊標(biāo)志代碼：NCT03469479、NCT03605706和NCT0481400)。因此，未來的研究可能會尋求評估ADI-PEG 20聯(lián)合PD-L1阻斷或識別反應(yīng)性的生物標(biāo)志物。

(編譯 姚嵐清 審校 楊田)