美國Case Western Reserve及Dartmouth大學(xué)研究者發(fā)現(xiàn)一類小分子抗氧化物質(zhì)——三萜類化合物有望抑制結(jié)腸炎相關(guān)性結(jié)腸癌發(fā)生。該類化合物主要通過兩種方式發(fā)揮抗癌作用：首先，它可抑制結(jié)腸癌相關(guān)炎癥的發(fā)展;其次，它可通過上調(diào)抑癌基因15-羥基前列腺素脫氫酶(15-PGDH)的表達(dá)而抑制結(jié)腸癌。該臨床前研究結(jié)果有望大幅減少炎癥性腸病(IBD)發(fā)展為結(jié)腸癌的患者數(shù)量。(J Clin Invest. 2014;124：6)

IBD患者發(fā)展為結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的10倍，這使其成為結(jié)直腸癌發(fā)生的三大高危因素之一。在具有遺傳易感性的高危人群中，常見上皮性腫瘤的發(fā)生需要幾年甚至幾十年的時(shí)間，使得化學(xué)預(yù)防策略在臨床結(jié)腸癌發(fā)病前延遲甚至阻止癌癥的發(fā)生成為可能。炎性細(xì)胞因子TNF-alpha可抑制15-PGDH表達(dá)，而三萜類化合物可通過恢復(fù)15-PGDH表達(dá)水平而逆轉(zhuǎn)炎癥過程。此外，它也可同時(shí)抑制促炎性環(huán)氧化酶COX-2的表達(dá)。因此，三萜類化合物通過逆轉(zhuǎn)TNF-alpha、COX-2的促炎效應(yīng)發(fā)揮其抑制結(jié)腸癌的作用。

易患腸炎相關(guān)性結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)基因小鼠口服三萜類化合物后可延長其生存時(shí)間。其中，三萜類化合物可減少炎癥介質(zhì)產(chǎn)物產(chǎn)生并上調(diào)5-PGDH表達(dá)，從而抑制腸上皮性腫瘤發(fā)生。此外，將正常小鼠暴露于致癌物后，口服三萜類化合物同樣可阻止炎癥及結(jié)腸癌的發(fā)生。其中，三萜類化合物觸發(fā)了細(xì)胞內(nèi)TGF-beta信號(hào)通路，并激活下游抑癌基因15-PGDH。該研究中有兩項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)：第一，小鼠試驗(yàn)證明了三萜類化合物的腫瘤化學(xué)預(yù)防作用;第二，15-PGDH的抑癌作用依賴于完整的TGF-beta信號(hào)通路，因這一通路可維持腸道粘膜內(nèi)環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)定，并通過調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞分化及誘導(dǎo)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的形成而抑制癌癥。

研究小組下一步將重點(diǎn)評(píng)估三萜類化合物對(duì)IBD模型及與結(jié)腸炎無關(guān)的結(jié)腸癌的作用。此外，也將進(jìn)一步探究天然三萜類化合物是否具有與合成三萜類化合物相似的效果。然而，將三萜類化合物在人體試驗(yàn)中進(jìn)行腫瘤化學(xué)預(yù)防研究仍然存在許多爭論，如安全性，有效性，間斷性還是連續(xù)性給藥，是否給予合成還是天然化合物等問題。這些問題需要嚴(yán)密設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)以及藥廠與學(xué)術(shù)界之間的合作來解決。

凱斯西儲(chǔ)醫(yī)學(xué)院Markowitz指出，長期的潰瘍性結(jié)腸炎讓人最擔(dān)心的后果就是出現(xiàn)結(jié)腸癌，即使通過結(jié)腸鏡和隨機(jī)活檢密切監(jiān)控,也不一定總是能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)癌癥。而在腫瘤預(yù)防這一領(lǐng)域中，發(fā)現(xiàn)合成三萜類化合物可預(yù)防小鼠結(jié)腸癌模型是第一次真正的進(jìn)展，并為開發(fā)一個(gè)用于人類的新藥創(chuàng)造了機(jī)會(huì)。

(編譯 萬璐穎審校 熊建萍)