Dutton等報(bào)道的COG研究顯示，吉非替尼用于化療后進(jìn)展的晚期食管癌患者未能改善總生存期，但患者自我報(bào)告結(jié)果提示吉非替尼可能帶來(lái)某些姑息獲益。(Lancet Oncol. 2014; 15:894-904)

該研究為雙盲，自2009年3月-2011年12月期間，入組了英國(guó)48個(gè)中心的449例經(jīng)組織病理學(xué)確診為鱗癌或腺癌的晚期食管癌或胃食管結(jié)合部I/II型腫瘤患者。所有患者均為化療后進(jìn)展，有可評(píng)估及可測(cè)量的病灶?；颊唠S機(jī)分為吉非替尼組(224例)和安慰劑組(225例)，吉非替尼劑量為500 mg/d。主要研究終點(diǎn)為OS。兩組基線特征如年齡(中位年齡65歲)、性別(男性比例：82% vs 84%)、病理類型(腺癌:77% vs 75%,鱗癌：22% vs 20%)、發(fā)病部位(食管：76% vs 80%，I型結(jié)合部：12% vs 9%，II型結(jié)合部：12% vs 10%)、PS評(píng)分(0分：25% vs 25%，1分：52% vs 56%，2分：22% vs 20%)、既往治療(1種：61% vs 61%，兩種：35% vs 33%，三種：5% vs 4%)以及腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率(> 99% vs 96%)，體重指數(shù)(24.01 kg/m2 vs 24.01 kg/m2)等大致均衡。

結(jié)果顯示：安慰劑組相比，吉非替尼組的OS無(wú)優(yōu)勢(shì)(3.73個(gè)月vs 3.67個(gè)月)，但吉非替尼組中位PFS似乎略有改善(1.57個(gè)月 vs 1.17個(gè)月，P =0.02);在8周的疾病控制率方面，吉非替尼組也優(yōu)于安慰劑組(24% vs 16%，p=0.02)。

兩組患者的生活質(zhì)量的評(píng)估主要采用國(guó)際公認(rèn)的歐洲癌癥研究與治療組織的生命質(zhì)量核心量表(EORTC QLQ-C30)及食管癌、胃食管結(jié)合部腫瘤以及胃癌的特異性子表(EORTV QLQ-OG25)。

吉非替尼組的110名患者和安慰劑組的121名患者分別完成了基線及治療4周后的患者自我報(bào)告量表評(píng)估。結(jié)果示：吉非替尼組患者4周后的吞咽痛癥狀明顯改善(p=0.004)，但在其他預(yù)設(shè)結(jié)果中(如吞咽困難、飲食限制以及生活質(zhì)量)方面，兩組無(wú)明顯差異。與安慰劑組相比，吉非替尼組患者癥狀明顯改善，4周后的評(píng)估結(jié)果中社會(huì)功能(P =0.013)，疼痛(P =0.035)，便秘(P=0.0001)，咳嗽(P=0.013)，和語(yǔ)言功能(P=0.0004)等方面均較基線有改善。

吉非替尼組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉(16% vs 3%)及皮膚毒性(21% vs 1%);該組最常見(jiàn)的3-4級(jí)不良反應(yīng)為乏力(11% vs 6%)、腹瀉(6% vs 1%)。兩組的SAE發(fā)生率分別為49%和45%。3例致死性SAE在吉非替尼組中有1例，考慮與治療相關(guān)。兩組患者的藥物劑量減半發(fā)生率分別為4%和1%。

研究者認(rèn)為，在未經(jīng)選擇的難治性食管癌患者中，吉非替尼用于食管癌二線治療并未改善生存期，但能改善部分患者的癥狀，使其得到姑息獲益。未來(lái)的研究方向應(yīng)該致力于尋找可靠的生物標(biāo)志以便篩選出可獲益的亞組人群。

(編譯 羅靖茹 審校 熊建萍)

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院熊建萍教授述評(píng)：

食管癌患者中的EGFR過(guò)表達(dá)報(bào)道為29-92%不等，這部分患者治療的有效率低，且預(yù)后差?；?a target="_blank"href="/Html/Diseases/Main/Index_41540.html" class="keyword_Default Keyword_Type_3">食管癌的EGFR過(guò)表達(dá)率高，一些研究者嘗試使用EGFR-TKI治療食管癌。Dragovich等采用厄洛替尼150mg/天治療43例食管胃聯(lián)合部(GEJ)腺癌患者，有效率(RR)為9%，PFS為2月。Ferry等采用吉非替尼500mg/天治療26例食管或GEJ的腺癌患者，RR為12%，PFS為1.9月。這兩項(xiàng)研究中的患者均為腺癌，有效率低，且PFS極短，提示EGFR-TKI治療食管腺癌療效差。David等對(duì)復(fù)治的30例食管或GEJ患者給予厄洛替尼150mg/天進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鱗癌患者的RR為15%，TTP為3.3月;而腺癌患者RR為0%，TTP為1.6月。同樣，在Janmaat等研究中，36例復(fù)治的患者接受吉非替尼500mg/天治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鱗癌及EGFR高度過(guò)表達(dá)才是療效的預(yù)測(cè)因子。我們知道，吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的適應(yīng)癥是EGFR突變陽(yáng)性，而在食管癌中，這種被認(rèn)為治療肺癌的有效突變(即外顯子19或21突變)幾乎為零。更有趣的是，在Kwak等研究中，2例食管腺癌患者存在該種突變，卻對(duì)吉非替尼治療無(wú)效。此外，有研究提示，與肺癌不同的是，EGFR-TKI治療食管癌的組織學(xué)優(yōu)勢(shì)人群似乎是鱗癌，而不是腺癌。

本研究為一項(xiàng)III期研究，其終點(diǎn)是探討吉非替尼作為二線治療能夠提高晚期食道癌患者的生存，另一方面了解患者生活質(zhì)量的改善情況。顯然，由于缺乏有效生物標(biāo)志物，吉非替尼沒(méi)有用于選擇性人群，因此試驗(yàn)失敗。由于發(fā)起該研究時(shí)還不清楚EGFR-TKI的故事，因此入組人群為非選擇性。然而，以上的多個(gè)II期臨床研究結(jié)果已經(jīng)提示，吉非替尼在食道癌中的選擇人群并不同于非小細(xì)胞肺癌。因此，其生物標(biāo)記是否與KRAS或BRAF相關(guān)?或是其他?EGFR-TKI在這大樣本的研究中有效率仍如此之低，莫非TKI根本就不是食道癌患者的菜?在下一步研究開展之前，這些都值得深思。