美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校Alan Venook在巴塞羅那ESMO胃腸道腫瘤大會(huì)(WCGIC 2014)報(bào)告中指出，對(duì)于KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗(愛(ài)必妥)或貝伐珠單抗(安維汀)，具有相似的生存獲益。兩種單抗分別和傳統(tǒng)的化療聯(lián)合，中位生存期可達(dá)29~30個(gè)月，且任何一種藥物都“適合一線治療”。(摘要號(hào) O-0019，O-0022，O-0003)

“對(duì)于KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，超過(guò)29個(gè)月的總生存代表著新的治療標(biāo)準(zhǔn)”，研究者補(bǔ)充道。該項(xiàng)研究是會(huì)議中幾個(gè)令人矚目的報(bào)告之一。

轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌治療的新標(biāo)準(zhǔn)

Venook報(bào)告了CALBG/SWOG 80405 組間研究結(jié)果，該試驗(yàn)比較了兩個(gè)單克隆抗體治療初治的KRAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存情況。所有接受FOLFOX (奧沙利鉑+氟尿嘧啶+甲酰四氫葉酸) 或FOLFIRI (甲酰四氫葉酸+氟尿嘧啶+伊立替康)方案治療的患者，被隨機(jī)分入西妥昔單抗或貝伐珠單抗治療組。治療持續(xù)到疾病進(jìn)展、死亡、不可耐受的毒副反應(yīng)或接受治愈性手術(shù)，主要研究終點(diǎn)是總生存。

試驗(yàn)篩選了3058例患者，其中2334例患者為KRAS野生型，參與隨機(jī)分配。終期分析包括了1134例患者的數(shù)據(jù)。

第十次中期分析時(shí)顯示只有很小的幾率提示兩組之間有顯著差異，試驗(yàn)因此結(jié)束。中位隨訪40個(gè)月，結(jié)果顯示貝伐珠單抗-化療組中位生存時(shí)間為29.04個(gè)月，西妥昔單抗-化療組為29.93個(gè)月。兩組無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間(PFS)亦無(wú)顯著差異，貝伐珠單抗組和西妥昔單抗治療組分別為10.54個(gè)月和10.45個(gè)月。

研究者認(rèn)為，其他的亞組和分子分析也許會(huì)找出某一亞組的患者可能會(huì)從某種抗體治療中獲得更大或更小的益處。

Venook在報(bào)告中指“兩治療組中臨床結(jié)局無(wú)顯著差異”?！皟山M中，患者總生存接近30個(gè)月，大約10%的患者超過(guò)了5年?？傮w說(shuō)來(lái)，患者的生存期超出了預(yù)期，與接受哪種治療方案無(wú)關(guān)”。

新藥延長(zhǎng)了總生存

難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受試驗(yàn)性藥物TAS-102治療后，總生存延長(zhǎng)了2個(gè)月，中位PFS延長(zhǎng)了0.3個(gè)月。

“大約50%的結(jié)直腸癌患者最終出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，他們當(dāng)中很多人對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的治療無(wú)反應(yīng)”，來(lái)自日本國(guó)立癌癥中心醫(yī)院的Takayuki Yoshino在報(bào)告中指出，“TAS-102和安慰劑相比改善了這些患者的總生存。我相信在日本和世界范圍內(nèi)，TAS-102將成為難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療”。

藥物由新型核苷三氟尿苷和胸苷磷酸化酶抑制劑組成，胸苷磷酸化酶抑制劑能抑制藥物活性成分的降解。Yoshino報(bào)道了一項(xiàng)國(guó)際III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果。13個(gè)國(guó)家入組的患者按2：1比例隨機(jī)接受TAS-102或安慰劑治療。所有患者均接受最佳支持治療。首要研究終點(diǎn)是OS，次要研究終點(diǎn)是PFS、總反應(yīng)率，疾病控制率和安全性。

試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，TAS-102組中位OS為7.1個(gè)月，安慰劑組5.3個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了32% (P<0.0001)。TAS-102組的中位PFS為2.0個(gè)月，安慰劑組1.7個(gè)月，疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了48%(P<0.0001)。兩組間反應(yīng)率無(wú)顯著差異(TAS-102組為1.6%，安慰劑組0.4%)。TAS-102組在疾病控制率(總反應(yīng)率+疾病穩(wěn)定率)方面顯著優(yōu)于安慰劑組，分別為44.0%和16.3% (P<0.0001)。

常見(jiàn)的3度和3度以上不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少 (34.9%), 白細(xì)胞減少 (12.8%), 和貧血 (16.5%)。

胰腺癌患者的總生存

吉西他濱治療失敗的胰腺癌患者應(yīng)用新型脂質(zhì)體包裹的的伊立替康的III期臨床試驗(yàn)顯示，患者的中位OS延長(zhǎng)了2個(gè)月。

來(lái)自圣路易斯華盛頓大學(xué)的Andrea Wang-Gillam博士代表世界100個(gè)地區(qū)的研究者在報(bào)告中指出，患者接受氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸治療，中位生存達(dá)4.2個(gè)月，接受氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯(lián)合MM-398治療的患者延長(zhǎng)至6.1個(gè)月。MM-398是納米脂質(zhì)體包裹的伊立替康。聯(lián)合MM-398后，患者中位PFS由1.5個(gè)月延長(zhǎng)至3.1個(gè)月。

數(shù)據(jù)分析了417例患者，隨機(jī)接受氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯(lián)合或不聯(lián)合MM-398治療，或者單純接受MM-398治療。試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)是比較MM-398治療組和對(duì)照組氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸治療組的OS。

除了OS和PFS，治療失敗時(shí)間和客觀緩解率，氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯(lián)合MM-398治療組高于氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸治療組。單純接受MM-398治療的患者與對(duì)照組(氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸治療組)無(wú)顯著差異。

MM-398/5-FU/亞葉酸鈣, MM-398和5-FU/亞葉酸鈣治療組常見(jiàn)的3度和3度以上不良反應(yīng)為：中性粒細(xì)胞減少，分別為23.5%, 15.3%, 3%;疲勞，分別為 13.7%, 6.1%, 3.7%;腹瀉，分別為12.8%、21.1%、4.5%;惡心，分別為 11.1%, 13.6%, 3.0%;發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，3組分別為1.7%, 41%, 和0%;敗血癥，分別為3.4%, 2.0%和0.7%。

有評(píng)論者Roberto Labianca教授指出，“該項(xiàng)研究具有重要的臨床意義，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合新藥能增加藥物活性和療效。試驗(yàn)顯示納米伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸是轉(zhuǎn)移性胰腺癌有效的二線治療方案。未來(lái)應(yīng)評(píng)估這種聯(lián)合方案在胰腺癌一線治療和局部晚期胰腺癌治療中的價(jià)值”。

(編譯 曲晶磊 審校 劉云鵬)