美國(guó)賓州大學(xué)Kong等報(bào)告，晚期慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)患者積極化療之后留下了太多的耗竭性T細(xì)胞，這增加了嵌合抗原受體(CAR) T細(xì)胞療法獲效的難度。一種名為JQ1的在研小分子抑制劑有潛力克服這種耐藥，可重啟T細(xì)胞的活性。[J Clin Invest. 2021; 131(16): 1-16. DOI: 10.1172/JCI145459.]

含溴結(jié)構(gòu)域和額外終端域家族蛋白(BET)可以破壞CLL T細(xì)胞中的CAR表達(dá)和關(guān)鍵的乙?；M蛋白的功能。JQ1可通過(guò)抑制BET蛋白來(lái)改善CAR T細(xì)胞的功能。該耐藥機(jī)制為CLL提供了一個(gè)急需的靶點(diǎn)，可供采用CAR等細(xì)胞療法治療患者。

研究者將JQ1與多線治療失敗患者的T細(xì)胞和CD19靶向CAR T細(xì)胞一起使用，證明BET蛋白在下調(diào)CAR表達(dá)方面發(fā)揮作用，如果被阻斷，可以降低CAR T細(xì)胞耗盡，并增加CAR T細(xì)胞的產(chǎn)量。JQ1治療還增加了各種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和趨化因子的水平。

研究者認(rèn)為：BET抑制使CLL患者功能失調(diào)的CAR T細(xì)胞重?zé)ɑ盍?，將JQ1納入細(xì)胞工程和擴(kuò)增過(guò)程可能會(huì)為患者制備出缺陷更少、效力更強(qiáng)的CAR T細(xì)胞。

(編譯 王婧涵)