會(huì)上，中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授報(bào)告了雙靶點(diǎn)Bcl-2/Bcl-xL抑制劑APG-1252聯(lián)合奧希替尼治療EGFR TKI耐藥非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的Ⅰb期臨床研究結(jié)果。(摘要號(hào) MA02.06)

第三代EGFR TKI奧希替尼是EGFR突變陽性NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，但也不可避免地會(huì)產(chǎn)生耐藥性。APG-1252是一種BCL-2/BCL-xL雙重抑制劑，在EGFR突變陽性NSCLC的臨床前模型中與奧希替尼表現(xiàn)出協(xié)同抗腫瘤作用。

該項(xiàng)APG-1252聯(lián)合奧希替尼治療晚期EGFR突變陽性NSCLC患者的單臂、多中心、Ⅰb期研究，包括劑量探索和劑量擴(kuò)展兩部分。APG-1252 160 mg或240 mg，每周靜脈給藥一次;奧希替尼80 mg，每日口服一次。劑量探索階段主要評(píng)估聯(lián)合治療在EGFR TKI治療進(jìn)展患者中的安全性與耐受性，確定APG-1252的最大耐受劑量(MTD)和/或Ⅱ期臨床研究推薦劑量(RP2D)。劑量擴(kuò)展階段包括2個(gè)隊(duì)列：隊(duì)列一，評(píng)估聯(lián)合治療在三代EGFR TKI耐藥患者中的療效;隊(duì)列二，評(píng)估聯(lián)合治療在未經(jīng)奧希替尼治療患者中的療效。

截至2021年6月24日，56例患者被納入研究。其中劑量探索和劑量擴(kuò)展隊(duì)列一共33例，他們既往中位治療線數(shù)為4(1~10)，87.9%接受過化療，75.8%接受過奧希替尼治療，63.6%入組時(shí)有腦轉(zhuǎn)移。隊(duì)列二共23例，他們既往中位治療線數(shù)為0(0~2), 8.7%接受過化療，17.4%接受過一代TKI治療，30.4%入組時(shí)有腦轉(zhuǎn)移。

劑量探索階段，在APG-1252 240 mg劑量水平發(fā)生1例4級(jí)血小板減少的劑量限制毒性(DLT)。而在160 mg劑量沒有發(fā)生3級(jí)及以上的血小板減少，ALT和AST升高的比例也遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于240 mg。因此RP2D確定為APG-1252 160 mg聯(lián)合奧希替尼80 mg。治療相關(guān)不良事件主要是短暫性血小板減少、AST升高、ALT升高、淀粉酶升高、血肌酐升高、白細(xì)胞減少、貧血以及皮疹。

劑量探索階段，可評(píng)估的11例患者中觀察到1例部分緩解(PR)。

劑量擴(kuò)展隊(duì)列一，可評(píng)估的20例患者中觀察到3例PR(2例為奧希替尼耐藥)、13例疾病穩(wěn)定(SD)，客觀緩解率(ORR)為15%，疾病控制率(DCR)為80%。

劑量擴(kuò)展隊(duì)列二，在可評(píng)估的22例患者中，包括3例EGFR基因20外顯子插入突變患者，觀察到13例PR，8例SD，ORR為59.1%，DCR為95.5%。

該研究表明，APG-1252聯(lián)合奧希替尼治療的安全性和耐受性良好。在部分奧希替尼耐藥的患者中初步觀察到協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。在奧希替尼初治患者中初步觀察到APG-1252與navitoclax有相似的協(xié)同奧希替尼的作用。

(編譯 李沐羲)