近日，備受關(guān)注的全球多中心AGO DESKTOPⅢ研究最終分析結(jié)果作為封面論文發(fā)表《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院臧榮余教授為AGO DESKTOPⅢ研究中國地區(qū)主要研究者。研究結(jié)果顯示，在復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中，二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后化療比單純化療的總生存期更長。(N Engl J Med. 2021, 385: 2123-2131.DOI: 10.1056/NEJMoa2103294)

研究背景

二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)已被廣泛應(yīng)用于對鉑類藥物敏感的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者，但在鉑敏感復(fù)發(fā)患者中進(jìn)行二次減瘤術(shù)，主要基于大量單中心和多中心回顧性綜述和薈萃分析的結(jié)果。這些結(jié)果顯示：手術(shù)達(dá)到R0切除以及對鉑類藥物敏感的患者，可從二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)中取得最大獲益。對之前通過化療達(dá)到完全緩解后，無治療間期≥6個月的患者，目前美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南將二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)列為可選治療方案。

這些證據(jù)的一個明顯局限性是患者選擇存在偏倚，在不開展隨機(jī)臨床試驗(yàn)的情況下，患者選擇偏倚難以控制。此外，在鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者中，已證實(shí)貝伐珠單抗和PARP抑制劑的無進(jìn)展生存期(PFS)獲益，在這種情況下，探討二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)在復(fù)發(fā)性卵巢癌治療中的作用具有重要意義。

手術(shù)在卵巢癌的治療當(dāng)中有著舉足輕重的地位，但手術(shù)作為干預(yù)措施的臨床試驗(yàn)實(shí)施難度大，無論是初次手術(shù)還是復(fù)發(fā)后的手術(shù)目前都缺乏高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此目前探索二次減瘤術(shù)臨床價值的三項(xiàng)臨床試驗(yàn)即SOC-1研究、AGO DESKTOPⅢ研究、GOG-0213研究結(jié)果有所不同。

AGO DESKTOPⅢ研究(NCT01166737)未來能真正改變復(fù)發(fā)性卵巢癌的臨床實(shí)踐，也能改變臨床醫(yī)生對復(fù)發(fā)性卵巢癌手術(shù)價值的認(rèn)識，即能延長生存期，更重要的是能轉(zhuǎn)變中國臨床醫(yī)生與患者對手術(shù)的認(rèn)識，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的出現(xiàn)能幫助臨床醫(yī)生和患者更理性、客觀地做出臨床決策，更合理、規(guī)范地對復(fù)發(fā)性卵巢癌進(jìn)行治療。

研究詳情

若患者AGO評分為陽性，定義為東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分為0、腹水少于500 mL，初次手術(shù)時完全切除，則患者有資格參加研究。AGO評分陽性用于識別可能實(shí)現(xiàn)完全切除的患者。主要終點(diǎn)是總生存期，研究者評估了生活質(zhì)量和生存預(yù)后因素。

共407例患者接受隨機(jī)分組，206例接受腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合化療，201例接受單純化療。手術(shù)組中75.5%接受手術(shù)的患者實(shí)現(xiàn)了完全切除。手術(shù)組的中位總生存期為53.7個月，非手術(shù)組為46.0個月(HR=0.75，95%CI 0.59~0.96，P=0.02)。

完全切除的患者轉(zhuǎn)歸最好，中位總生存期為61.9個月。根據(jù)預(yù)后因素，在所有亞組分析中均觀察到手術(shù)獲益。兩組隨訪1年的生活質(zhì)量指標(biāo)無差異，術(shù)后30天內(nèi)無圍手術(shù)期死亡。

研究解讀

該試驗(yàn)結(jié)果的臨床指導(dǎo)價值，僅限于鉑敏感第一次復(fù)發(fā)卵巢癌，不能外推至新輔助化療后間隔減瘤或后線復(fù)發(fā)卵巢癌的手術(shù)治療。婦科腫瘤臨床醫(yī)生要根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)選擇正確的治療方式而不是憑借主觀的經(jīng)驗(yàn)和意識判斷。我國各個期別卵巢癌的5年總體生存率仍然徘徊在30%左右，而少數(shù)發(fā)達(dá)地區(qū)婦科腫瘤專業(yè)醫(yī)生，手術(shù)治療的晚期卵巢癌的5年生存率達(dá)到50%左右，已經(jīng)達(dá)到發(fā)達(dá)國家的較高水平。目前為止卵巢癌的生物學(xué)行為未被完全闡明，SOC-1研究、AGO DESKTOPⅢ研究、GOG-0213研究的研究設(shè)計(jì)中均未考慮一線靶向維持治療對于后續(xù)復(fù)發(fā)卵巢癌生物學(xué)行為的影響，生物學(xué)特征改變后是否還能考慮手術(shù)都是未來亟待解決的問題。為何卵巢癌腫瘤難以完全切除干凈，排除醫(yī)生手術(shù)技能的問題，是否是卵巢癌本身生物學(xué)行為造成的，未來，還需要更多基礎(chǔ)、臨床轉(zhuǎn)化型研究來夯實(shí)臨床醫(yī)生對卵巢癌生物學(xué)特征的認(rèn)識。

臧榮余教授團(tuán)隊(duì)開展的SOC-1研究于今年早些時候在《柳葉刀·腫瘤學(xué)》發(fā)表，SOC-1研究與AGO DESKTOPⅢ研究以及美國的GOG-0213研究是三個平行研究，GOG-0213的研究結(jié)果并未證實(shí)二次手術(shù)的顯著獲益。三個臨床試驗(yàn)結(jié)果有所不同，可能因?yàn)榛颊叩倪x擇不同;手術(shù)質(zhì)控不同;靶向維持治療的不同。

AGO DESKTOPⅢ研究納入AGO標(biāo)準(zhǔn)的，無鉑間隔期(未使用鉑類化療的間隔期)6個月或更長時間后首次復(fù)發(fā)的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者隨機(jī)分配接受二次細(xì)胞減滅術(shù)，然后接受鉑類化療或單獨(dú)接受鉑類化療。SOC-1研究納入首次復(fù)發(fā)且iMODEL評分結(jié)合PET-CT圖像預(yù)測潛在完全切除(R0)的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌，隨機(jī)接受二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)序貫化療(手術(shù)組)或單純化療(非手術(shù)組)。GOG-0213研究納入既往接受過一種治療方案，無鉑間期≥6個月，研究者個人確定腫瘤可切除至R0的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者。隨機(jī)分為2組，分別接受二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)+鉑類化療或接受單獨(dú)鉑類化療。

因并非所有復(fù)發(fā)卵巢癌患者均適合接受二次細(xì)胞減滅術(shù)的治療，需要有效的評分系統(tǒng)篩選適合手術(shù)的患者。目前國際上已有的較為系統(tǒng)和成熟的評分系統(tǒng)有2個，一為德國婦科腫瘤協(xié)作組提出的AGO評分系統(tǒng)，另一為復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院臧榮余教授團(tuán)隊(duì)整合全球6個國家，7個中心，擬合的iMODEL手術(shù)風(fēng)險評分系統(tǒng)。

相比藥物臨床試驗(yàn)，外科手術(shù)臨床試驗(yàn)存在較大的困難，比如手術(shù)醫(yī)生的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)和技能存在差異，AGO DESKTOPⅢ研究和SOC-1研究都對手術(shù)制定了嚴(yán)格、同質(zhì)化的標(biāo)準(zhǔn)，SOC-1研究基于多項(xiàng)回顧性研究和前瞻性研究的基礎(chǔ);AGO基于DESKTOP Ⅰ和Ⅱ研究的基礎(chǔ)。而美國GOG-213本質(zhì)上屬于藥物臨床試驗(yàn);手術(shù)部分的臨床試驗(yàn)，缺乏客觀的患者選擇標(biāo)準(zhǔn)和手術(shù)質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。

GOG-0213試驗(yàn)中84%的患者接受了貝伐珠單抗，而DESKTOP Ⅲ試驗(yàn)中23%的患者和SOC-1試驗(yàn)中1%的患者接受了貝伐珠單抗，這一不平衡是否影響結(jié)局，還無法得出結(jié)論。此外，選擇高效靶向維持治療是否掩蓋了手術(shù)的增量獲益，目前的任何研究均不能得出結(jié)論。

(編譯 王鑫)