美國埃默里大學(xué)Winship癌癥研究所Qian等報告，相對日間給藥，夜間初次接受免疫檢查點抑制劑后的適應(yīng)性免疫應(yīng)答較弱，這與既往研究一致。雖然尚需前瞻性研究驗證，但晚期黑色素瘤的多學(xué)科管理中可以考慮在中下午之前安排輸注此類藥物。(Lancet Oncol. 2021年11月12日在線版)

適應(yīng)性免疫系統(tǒng)對晝夜節(jié)律的依賴性是一個具有潛在治療意義的新興領(lǐng)域。為了明確免疫檢查點抑制劑特定時間給藥模式是否會改變黑色素瘤的治療效果，該項縱向研究(MEMOIR)自Winship癌癥研究所入組2012~2020年所有接受伊匹單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗或這些藥物組合治療的Ⅳ期黑色素瘤成人患者的去標(biāo)志化數(shù)據(jù)，并排除了不足4劑治療的患者。

主要終點為總生存期，使用Cox回歸和校正了年齡、ECOG PS評分、血清乳酸脫氫酶濃度、皮質(zhì)類固醇治療和放療后的傾向評分匹配法計算了總生存期與1630小時后免疫檢查點抑制劑輸注比例間的相關(guān)性。

結(jié)果顯示，2012年1月1日至2020年12月31日，481例黑色素瘤患者在研究中心接受了免疫檢查點抑制劑治療，其中299例Ⅳ期患者被納入分析;中位隨訪27個月(IQR：14~47個月)。

在完全未匹配的樣本中，102例(34%)為女性，197例(66%)為男性;中位年齡61歲(IQR：51~72歲)。1630小時后，免疫檢查點抑制劑輸注每額外增高20%，總生存風(fēng)險比(HR)為1.31(95%CI 1.00~1.71，P=0.046)。

傾向評分匹配分析包括73例1630小時后接受免疫檢查點抑制劑輸注至少20%的患者和73例未達(dá)到20%的患者，其中女性54例(37%)，男性92例(63%)，中位年齡為58歲(IQR：48~68歲)。結(jié)果顯示，對比未達(dá)到20%的輸注者，至少20%的夜間輸注與更短的中位總生存期相關(guān)(4.8年 vs. 未達(dá)到;HR=2.04，95%CI 1.04~4.00，P=0.038)。包括(HR=1.80，95%CI 1.08~2.98，P=0.023)或不包括(HR=2.16，95%CI 1.10~4.25，P=0.025)完全未匹配樣本的多變量比例校正風(fēng)險證實了前述結(jié)果的穩(wěn)健性。最常見的不良事件為結(jié)腸炎(18%)、肝炎(9%)和垂體炎(5%)，未見治療相關(guān)的死亡。

研究解讀

法國巴黎薩克雷大學(xué)Lévi教授評論指出，這項研究發(fā)人深省，既具有挑戰(zhàn)性，又具有臨床驅(qū)動性、不增加成本即可改變臨床實踐的特點。就腫瘤易感性或?qū)γ庖邫z查點抑制劑的耐藥性而言，晝夜節(jié)律的機(jī)制可能與化療和放療作用時的機(jī)制不同。因為另一項體內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)，瘤內(nèi)免疫節(jié)律的受損會加速，而節(jié)律的穩(wěn)健性可以阻止黑色素瘤的進(jìn)展。不過，鑒于MEMOIR的回顧性和探索性，尚待考慮了性別特異性和個體晝夜節(jié)律生物標(biāo)志的前瞻性隨機(jī)試驗予以驗證。

(編譯 王博宇)