美國(guó)埃默里大學(xué)Winship癌癥研究所Qian等報(bào)告，相對(duì)日間給藥，夜間初次接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑后的適應(yīng)性免疫應(yīng)答較弱，這與既往研究一致。雖然尚需前瞻性研究驗(yàn)證，但晚期黑色素瘤的多學(xué)科管理中可以考慮在中下午之前安排輸注此類(lèi)藥物。(Lancet Oncol. 2021年11月12日在線(xiàn)版)

適應(yīng)性免疫系統(tǒng)對(duì)晝夜節(jié)律的依賴(lài)性是一個(gè)具有潛在治療意義的新興領(lǐng)域。為了明確免疫檢查點(diǎn)抑制劑特定時(shí)間給藥模式是否會(huì)改變黑色素瘤的治療效果，該項(xiàng)縱向研究(MEMOIR)自Winship癌癥研究所入組2012~2020年所有接受伊匹單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗或這些藥物組合治療的Ⅳ期黑色素瘤成人患者的去標(biāo)志化數(shù)據(jù)，并排除了不足4劑治療的患者。

主要終點(diǎn)為總生存期，使用Cox回歸和校正了年齡、ECOG PS評(píng)分、血清乳酸脫氫酶濃度、皮質(zhì)類(lèi)固醇治療和放療后的傾向評(píng)分匹配法計(jì)算了總生存期與1630小時(shí)后免疫檢查點(diǎn)抑制劑輸注比例間的相關(guān)性。

結(jié)果顯示，2012年1月1日至2020年12月31日，481例黑色素瘤患者在研究中心接受了免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，其中299例Ⅳ期患者被納入分析;中位隨訪(fǎng)27個(gè)月(IQR：14~47個(gè)月)。

在完全未匹配的樣本中，102例(34%)為女性，197例(66%)為男性;中位年齡61歲(IQR：51~72歲)。1630小時(shí)后，免疫檢查點(diǎn)抑制劑輸注每額外增高20%，總生存風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為1.31(95%CI 1.00~1.71，P=0.046)。

傾向評(píng)分匹配分析包括73例1630小時(shí)后接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑輸注至少20%的患者和73例未達(dá)到20%的患者，其中女性54例(37%)，男性92例(63%)，中位年齡為58歲(IQR：48~68歲)。結(jié)果顯示，對(duì)比未達(dá)到20%的輸注者，至少20%的夜間輸注與更短的中位總生存期相關(guān)(4.8年 vs. 未達(dá)到;HR=2.04，95%CI 1.04~4.00，P=0.038)。包括(HR=1.80，95%CI 1.08~2.98，P=0.023)或不包括(HR=2.16，95%CI 1.10~4.25，P=0.025)完全未匹配樣本的多變量比例校正風(fēng)險(xiǎn)證實(shí)了前述結(jié)果的穩(wěn)健性。最常見(jiàn)的不良事件為結(jié)腸炎(18%)、肝炎(9%)和垂體炎(5%)，未見(jiàn)治療相關(guān)的死亡。

研究解讀

法國(guó)巴黎薩克雷大學(xué)Lévi教授評(píng)論指出，這項(xiàng)研究發(fā)人深省，既具有挑戰(zhàn)性，又具有臨床驅(qū)動(dòng)性、不增加成本即可改變臨床實(shí)踐的特點(diǎn)。就腫瘤易感性或?qū)γ庖邫z查點(diǎn)抑制劑的耐藥性而言，晝夜節(jié)律的機(jī)制可能與化療和放療作用時(shí)的機(jī)制不同。因?yàn)榱硪豁?xiàng)體內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)，瘤內(nèi)免疫節(jié)律的受損會(huì)加速，而節(jié)律的穩(wěn)健性可以阻止黑色素瘤的進(jìn)展。不過(guò)，鑒于MEMOIR的回顧性和探索性，尚待考慮了性別特異性和個(gè)體晝夜節(jié)律生物標(biāo)志的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)予以驗(yàn)證。

(編譯 王博宇)