美國St. Jude兒童研究醫(yī)院病理科Umeda等報告，新發(fā)現(xiàn)的UBTF-TD可定義一種獨特的急性髓系白血病(AML)亞型，且UBTF-TD AML與FLT3-ITD和WT1突變、青春期發(fā)病年齡和不良結(jié)局均相關(guān)。(摘要號LBA4)

AML兒童患者的復發(fā)率高繼而預后不佳，但其復發(fā)的分子基礎(chǔ)尚待明確。為了確定復發(fā)時常見的改變譜，研究者使用RNA測序(RNA-seq)、全基因組測序和目標捕獲測序綜合分析了136例復發(fā)的AML兒童病例;除了包括KMT2A(36例，26.5%)或NUP98(18例，13.2%)這些被充分描述表征的融合癌蛋白外，還在136例復發(fā)隊列中選擇12例(8.8%)鑒定了UBTF(上游結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子)的體細胞突變。該隊列的所有改變，都可以描述為雜合性的外顯子13框內(nèi)串聯(lián)重復(UBTF-TD)，包括UBTF的外顯子13的3'末端以及全外顯子13(圖A)。

構(gòu)建了更有效檢測UBTF-TD的方法后，研究者將其用于既往研究和自己臨床服務(wù)中417例另外兒科AML的RNA-seq數(shù)據(jù)篩選，并鑒別出15個額外的UBTF-TD，其中多為初次報道。UBTF-TD轉(zhuǎn)錄的氨基酸插入片段大小不一(15~181個氨基酸)，復制了高遷移率基團結(jié)構(gòu)域4(H MG4)的一部分，其中包括短的富含亮氨酸的序列。UBTF-TD AML常見于青春期早期(中位12.6歲，范圍為2.4~19.6歲)，27例中有12例核型正常，7例為8號染色體三體。UBTF-TD與其他的復發(fā)性融合癌蛋白互斥，例如NUP98和KMT2A重排(圖B)，但經(jīng)常與FLT3-ITD(44.4%)或WT1突變(40.7%)共存。

UBTF-TD的中位變異等位基因分數(shù)(VAF)為48.0%(9.7%~66.7%)。在4例具有多個疾病時間點數(shù)據(jù)的病例中，相同的UBTF-TD在所有時間點均以高VAF的形式存在，表明UBTF-TD是一種克隆變異。轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集的tSNE分析表明，UBTF-TD AML與NPM1突變AML和NUP98-NSD1 AML亞型具有相似的表達模式，包括NKX2-3和HOXB簇基因(圖C)?？傊@些發(fā)現(xiàn)表明UBTF-TD是一種獨特的兒童AML亞型。

原代造血細胞表達分析顯示，UBTF-TD表達促進集落形成活性和細胞生長，產(chǎn)生具有持久的原始細胞樣形態(tài)的細胞(圖D)。而轉(zhuǎn)錄譜分析顯示其HOXB基因和NKX2-3的表達類似于UBTF-TD AML，表明UBTF-TD足以誘導白血病表型。

在TCGA庫(151例成人患者)、BeatAML(220例，兒童和成人)和AAML1031研究(1035例，兒童)的新發(fā)AML隊列中，AAML1031隊列中UBTF-TD的患病率為4.3%(45/1035)，而在成人AML隊列中則不太常見(0.9%，P=0.002;圖E)。

在AAML1031隊列中，UBTF-TD與已知的AML分子亞型互斥，且通常與FLT3-ITD(66.7%)和WT1(40.0%)突變以及正常核型或8號染色體三體共存。UBTF-TD在AAML1031隊列與較差的結(jié)局(圖F;中位總生存期為2.3年)和MRD陽性均相關(guān)。多變量分析顯示，UBTF-TD和WT1是FLT3-ITD陽性AML總生存的獨立風險因素。

(編譯 何思成)