美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系Bouzid等報(bào)告，存在潛質(zhì)未定的克隆性造血(CHIP)與預(yù)防阿爾茨海默病(AD)癡呆和AD相關(guān)的神經(jīng)病理學(xué)變化密切相關(guān)。CHIP還與不癡呆者較低水平的神經(jīng)炎斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)有關(guān)，表明CHIP可能對(duì)AD病理生理學(xué)有潛在的調(diào)節(jié)作用。(摘要號(hào)5)

為了探究CHIP是否與AD的癡呆或神經(jīng)病理變化相關(guān)，以及是否可以在CHIP攜帶者的大腦中發(fā)現(xiàn)突變的髓系細(xì)胞，該研究自TOPMed數(shù)據(jù)庫(kù)和ADSP數(shù)據(jù)庫(kù)入組5730例個(gè)體的全基因組或外顯子組測(cè)序數(shù)據(jù)和AD表型數(shù)據(jù)。

結(jié)果顯示，兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中，校正了年齡、性別和APOE基因型后，存在CHIP都與AD癡呆風(fēng)險(xiǎn)的降低相關(guān)(固定效應(yīng)薈萃分析：OR=0.64，P=3.0×10-5)。CHIP的保護(hù)作用在攜帶APOE e3/e4等位基因的患者中最強(qiáng)，但在攜帶APOE e2等位基因的患者中未見(jiàn)。根據(jù)驅(qū)動(dòng)基因突變，未見(jiàn)AD風(fēng)險(xiǎn)有實(shí)質(zhì)性差異。不癡呆患者大腦中，存在CHIP與淀粉樣蛋白斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)負(fù)擔(dān)的降低相關(guān)。

浸潤(rùn)大腦存在突變細(xì)胞，可以加強(qiáng)CHIP和AD間的因果關(guān)系。CHIP供體尸檢獲取了8例枕葉皮質(zhì)樣本，其中6例在死亡時(shí)認(rèn)知正常。8例CHIP攜帶者有DNMT3A、TET2、ASXL1、SF3B1、GNB1突變，且DNMT3A和TET2突變率最高。其中7例檢出富含小膠質(zhì)細(xì)胞(NeuN-c-Maf+)的CHIP體細(xì)胞變異，VAF為0.02~0.28，但在大腦的其他部分中含量很低或不存在。另有數(shù)據(jù)表明內(nèi)源性小膠質(zhì)細(xì)胞池被突變細(xì)胞廣泛替代。

(編譯 張銘珊)