美國基因泰克公司研究者Banta等研究發(fā)現(xiàn)，PD-1/PD-L1抑制劑療效與CD226表達水平相關。免疫檢查點PD-1和TIGIT分別從胞內和胞外調節(jié)CD226活性，從而調控T細胞抗腫瘤免疫功能。要獲得由CD226介導的最佳T細胞抗腫瘤細胞功能，需同時阻斷PD-1和TIGIT。(Immunity. 2022, 55: 512-526.e9. DOI: 10.1016/j.immuni.2022.02.005)

多種腫瘤中都有TIGIT表達增高，且與較差預后相關。TIGIT是T細胞、NK細胞上廣泛表達的一種共抑制性受體，當TIGIT與腫瘤細胞上的配體PVR/PVRL2結合時，通過信號通路傳導，抑制CD8+T細胞或NK細胞的免疫殺傷活性，從而促使腫瘤細胞逃逸。CD226是受TIGIT調節(jié)的共刺激性受體，配體也是PVR/PVRL2，與配體結合后會誘導免疫激活。TIGIT通過競爭共同的配體來阻斷CD226介導的信號通路。

研究者對結直腸癌(CT26細胞系)小鼠模型進行了研究，發(fā)現(xiàn)患有結直腸癌的野生型小鼠，在使用TIGIT抑制劑或是PD-1抑制劑單藥治療后，腫瘤生長能得到抑制。而患有結直腸癌的CD226缺失型(Cd226-/-)小鼠，TIGIT抑制劑不起效，PD-1抑制劑單藥治療的療效也較小。CD226缺失或PVR/PVRL2缺失都會導致CD8+ T細胞的細胞毒性降低。提示PD-1和TIGIT或均通過調控CD226及其配體PVR /PVRL2這條信號通路，來調節(jié)CD8+T細胞抗腫瘤免疫反應。

研究者對PD-L1抑制劑阿替利珠單抗治療非小細胞肺癌的3項臨床試驗(BIRCH研究、OAK研究、POPLAR研究)數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn)，編碼CD226的基因表達水平與患者總生存期、無進展生存期改善程度正相關，編碼CD28、PD-1和TIGIT等免疫檢查點蛋白的基因表達水平相關性不顯著。

研究者發(fā)現(xiàn)，在非小細胞肺癌中，同時高表達CD28和CD226的T細胞都處于增殖狀態(tài)或具有記憶細胞毒性。PD-1通過胞內結構域抑制CD226磷酸化，TIGIT通過阻斷與CD226共同配體PVR /PVRL2來限制CD226活化，若同時使用PD-1/PD-L1抑制劑和TIGIT抑制劑，CD226信號通路得到完全重啟，使得CD8+T細胞抗腫瘤免疫作用得到增強。

此前有研究(CITYSCAPE Ⅱ)證實，PD-L1抑制劑(阿替利珠單抗)與TIGIT抑制劑(Tiragolumab)聯(lián)合在一線治療PD-L1陽性轉移性非小細胞肺癌顯示療效，與PD-L1單藥相關，聯(lián)合治療客觀緩解率提高，中位無進展生存期改善。

該研究揭示了PD-1和TIGIT共同阻斷療法的抗腫瘤機制，PD-1和TIGIT共同調節(jié)共刺激性受體CD226活性，調控T細胞抗腫瘤免疫功能，CD226表達水平與PD-L1抑制劑治療非小細胞肺癌的臨床療效相關，或可作為PD-1/PD-L1抑制劑療效預測指標。

(編譯 安欣)