加拿大Princess Margaret 癌癥中心Hezaveh等研究發(fā)現(xiàn)，乳酸菌會(huì)通過(guò)代謝食物中的色氨酸產(chǎn)生吲哚，激活腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)上的芳香烴受體(AhR)，抑制腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)的CD8+T細(xì)胞釋放干擾素殺傷腫瘤細(xì)胞，從而促進(jìn)胰腺導(dǎo)管腺癌的生長(zhǎng)。提示胰腺導(dǎo)管腺癌患者或可限制乳酸菌或高色氨酸食物攝入量，為個(gè)性化胰腺癌治療提供了新的研究方向，未來(lái)或可通過(guò)膳食調(diào)節(jié)及有效的抑制劑改善胰腺癌患者生存。(Immunity. 2022, 55: 324-340.e8. DOI: 10.1016/j.immuni.2022.01.006)

胰腺導(dǎo)管腺癌對(duì)傳統(tǒng)放化療及靶向治療藥物均不敏感，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在胰腺導(dǎo)管腺癌臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)也不佳。有研究者在胰腺導(dǎo)管腺癌長(zhǎng)期生存者腸道中發(fā)現(xiàn)微生物群落多樣性增加，提示這些改變的微生物菌群或與腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞組成和功能相關(guān)。

糞便菌群移植實(shí)驗(yàn)顯示，將長(zhǎng)期生存者糞菌移植到荷瘤小鼠體內(nèi)，一段時(shí)間后小鼠腫瘤顯著縮小，移植短期生存者的糞菌后腫瘤中CD4+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量顯著增加，幫助腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。這些證據(jù)表明，腸道菌群或可影響胰腺導(dǎo)管腺癌進(jìn)展，影響腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞組成和功能。

腸道菌群如何影響胰腺導(dǎo)管腺癌進(jìn)展，免疫學(xué)上一種重要的細(xì)菌代謝產(chǎn)物吲哚進(jìn)入研究者視線(xiàn)。由必需氨基酸色氨酸代謝產(chǎn)生的吲哚對(duì)黏膜屏障的完整性非常重要，吲哚可激活轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子AhR，調(diào)控T細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞功能從而抑制炎癥。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是胰腺導(dǎo)管腺癌免疫浸潤(rùn)的主要組成部分，為腫瘤生長(zhǎng)通過(guò)基質(zhì)支持。研究者猜測(cè)微生物群通過(guò)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中的AhR活性，驅(qū)動(dòng)胰腺導(dǎo)管腺癌腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制。

研究者在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中敲除AhR基因或從藥理學(xué)上抑制AhR活性后，胰腺導(dǎo)管腺癌模型小鼠的腫瘤縮小，存活時(shí)間顯著延長(zhǎng)，AhR抑制劑CH223191與PD-L1抑制劑聯(lián)用能有效改善小鼠生存。

AhR功能缺失后，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞上高表達(dá)炎癥基因和免疫激活相關(guān)的基因如IL-1β、MHCⅡ、CD40等，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在絕對(duì)數(shù)量不變的情況下，在腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞中比例顯著降低，提示腫瘤中浸潤(rùn)的其他免疫細(xì)胞數(shù)量增加了，如T細(xì)胞。

檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)比例和絕對(duì)數(shù)量都增加了，增加的T細(xì)胞主要為CD62LnegCD44hi的效應(yīng)型或記憶型，高表達(dá)干擾素(IFN-γ)和顆粒酶(GZMB)。質(zhì)譜流式和單細(xì)胞測(cè)序結(jié)果證實(shí)，AhR調(diào)控腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的基因表達(dá)譜，使腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞高表達(dá)干擾素應(yīng)答相關(guān)基因。去除CD8+T細(xì)胞或使用抗體阻斷IFN-γ后，巨噬細(xì)胞中敲除AhR的抗腫瘤效果消失，提示敲除AhR的巨噬細(xì)胞自身免疫功能被激活后，次級(jí)調(diào)控了T細(xì)胞功能，促使其釋放更多的IFN-γ殺傷腫瘤。

基于乳酸菌代謝色氨酸生成的吲哚是AhR的配體。研究者分別使用乳酸菌不難受的氨芐青霉素(Amp)和耐受的萬(wàn)古霉素(Vanc)治療腫瘤。結(jié)果顯示，使用Amp抑制乳酸菌后，能有效提高巨噬細(xì)胞中PD-L1和MHC Ⅱ表達(dá)，吸引更多IFN-γ+TNF-α+CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，提高免疫應(yīng)答效果，抑制腫瘤生長(zhǎng)。

通過(guò)16S核糖體測(cè)序分析經(jīng)抗生素處理的腫瘤小鼠糞菌，研究者發(fā)現(xiàn)，Amp處理提高了糞便微生物多樣性，降低了乳酸菌的相對(duì)豐度;Vanc處理則與之相反。Vanc處理后，糞菌中乳酸菌占比最豐富的一類(lèi)為鼠乳桿菌(L. murinus)。

研究者在無(wú)菌小鼠腸道中移植可產(chǎn)生吲哚的L. murinus和不可產(chǎn)生吲哚的其他類(lèi)糞菌，監(jiān)測(cè)對(duì)胰腺癌生長(zhǎng)的影響。結(jié)果顯示可產(chǎn)生吲哚的L. murinus能促進(jìn)Arg1、Ido1、IL-10等促癌基因表達(dá)，減少CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，增加髓源抑制性細(xì)胞(MDSC)浸潤(rùn)，抑制腫瘤免疫，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。可見(jiàn)，吲哚在腫瘤發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

既然吲哚是乳酸菌代謝色氨酸產(chǎn)生，色氨酸是食物攝取的，改變飲食是否影響胰腺癌進(jìn)展?研究者給小鼠喂食缺乏色氨酸的飼料，發(fā)現(xiàn)飲食中缺乏色氨酸的小鼠，腫瘤重量是對(duì)照組的一半，免疫因子和促癌基因表達(dá)也隨飲食改變而變化。

研究者分析了腫瘤患者單細(xì)胞測(cè)序結(jié)果，AhR活性與患者生存有負(fù)相關(guān)性。胰腺癌細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)AhR對(duì)胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的促進(jìn)作用。

不過(guò)，色氨酸是人體必需氨基酸，除了被代謝為吲哚激活A(yù)hR外，還有其他重要功能，如作為神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的合成原料，誘導(dǎo)腸內(nèi)分泌L細(xì)胞釋放胰高血糖素樣肽，促進(jìn)胰島素分泌、減緩胃排空。

盡管小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，AhR藥物可改善腫瘤治療，但哺乳動(dòng)物中，色氨酸代謝并非調(diào)節(jié)AhR功能的關(guān)鍵路徑，且腫瘤患者有異質(zhì)性，腫瘤免疫浸潤(rùn)和微生物類(lèi)群組成不同等，抑制AhR能否在抗腫瘤治療中發(fā)揮作用還未知。一項(xiàng)針對(duì)AhR的人類(lèi)臨床試驗(yàn)已在晚期肺癌、結(jié)直腸癌、尿路上皮癌患者中啟動(dòng)(NTC04069026)，將為AhR能否作為腫瘤治療靶點(diǎn)提供證據(jù)。

(編譯 韓娜)