中國醫(yī)學科學院藥物研究所花芳教授和中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院張海增教授研究發(fā)現，結直腸癌中的一種促癌蛋白TRIB3會抑制STAT1-CXCL10信號通路，進而減少CD8+T細胞的浸潤。如果用藥物靶向降低TRIB3蛋白的穩(wěn)定性，可逆轉這一現象，從而增強免疫檢查點抑制劑的療效。(Sci Transl Med. 2022, 14: eabf0992.DOI: 10.1126/scitranslmed.abf0992)

已有研究證實促癌蛋白TRIB3能促進結直腸癌的干性和腫瘤進展。越來越多的研究發(fā)現TRIB3具有免疫調節(jié)的功能。為進一步探索TRIB3在結直腸癌中潛在的免疫調節(jié)作用，研究聚焦于TRIB3對CD8+T浸潤產生的影響。

研究者將對照和敲低Trib3基因(Trib3KD)的小鼠結直腸癌MC38細胞系分別皮下種植于免疫正常鼠和免疫缺陷鼠。結果發(fā)現，相比于對照組，Trib3KD細胞在兩種小鼠中都顯示腫瘤負荷降低的現象。

在不同老鼠模型中腫瘤負荷降低的程度顯著不同：相較于對照組而言，Trib3KD組在免疫正常小鼠中的腫瘤負荷下降80%，而在免疫缺陷鼠中下降50%。由此推斷TRIB3可介導抗腫瘤的免疫調節(jié)功能。進一步實驗證實這一猜想，相較對照組而言，移植Trib3KDMC38細胞的小鼠瘤內功能性CD8+T細胞的浸潤增加。

通過比較肥胖結直腸癌和非肥胖結直腸癌患者的腫瘤組織樣本，研究者觀察到了和小鼠模型一樣的現象，即高表達TRIB3的肥胖結直腸患者樣本中顯示出更少浸潤的CD8+T細胞。

為了進一步驗證，研究者采用了肥胖小鼠模型。結果和患者樣本一致，與非肥胖的小鼠相比，肥胖小鼠呈現出高表達TRIB3、腫瘤高增殖、而少殺傷性的CD8+T浸潤的特點。在肥胖小鼠模型中皮下種植Trib3wtMC38和Trib3KDMC38細胞，Trib3KD

MC38組中的腫瘤幾乎不生長?？纱_定TRIB3可通過調節(jié)CD8+T細胞的浸潤，達到影響結直腸癌的形成和生長的目的。

研究者進一步去分析了TRIB3調控結直腸癌的機制。先用熒光微球流式細胞實驗(CBA)對多種趨化因子進行了篩選，發(fā)現CXCL10在Trib3KDMC38細胞中表達明顯增高，且CXCL-10的中和性抗體能有效抑制CD8+T細胞的遷移。建立CXCL-10/TRIB3雙過表達模型(Cxcl10OETrib3OE)進行體內實驗，也得到一致結果，CXCL10OE可抑制TRIB3OE的促腫瘤作用。

基于TRIB3乙酰化修飾對抗腫瘤免疫有負面作用，研究者探討了TRIB3乙酰化拮抗劑能否促進抗腫瘤治療。聯用C646(乙?；种苿?和PD-L1抗體治療CT26原位結直腸癌。結果顯示，不管是單獨使用C646還是PD-L抗體，均能部分限制腫瘤進展，兩者聯用可顯著增加抗腫瘤療效。聯合治療能夠增加CD8+T細胞的浸潤，伴隨著TRIB3表達量明顯降低，而CXCL10、STAT1和p-STAT1則明顯增高。

該研究為肥胖人群易患腫瘤的機制探討提供了依據，也為結直腸癌治療提供了參考。

(編譯 王浩)