美國紀(jì)念斯隆凱·特琳癌癥中心Diaz Jr等報告的一項隨機、開放標(biāo)簽、Ⅲ期研究(KEYNOTE-177)的最終分析顯示，盡管與化療相比，帕博利珠單抗繼續(xù)顯示出持久的抗腫瘤活性和更少的治療相關(guān)不良事件，兩個治療組總生存期無顯著差異。這些研究結(jié)果支持帕博利珠單抗作為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)或錯配修復(fù)缺陷(dMMR)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的有效的一線治療。(Lancet Oncol. 2022年4月12日在線版)

帕博利珠單抗對新診斷的MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的無進(jìn)展生存期優(yōu)于化療。然而，在這個隊列患者中，治療對總生存期的影響尚不清楚。在此，研究者報道了KEYNOTE-177研究的最終總生存分析。

這項隨機、開放標(biāo)簽、Ⅲ期研究在23個國家的193個學(xué)術(shù)醫(yī)療中心和醫(yī)院進(jìn)行。該研究入組的患者年齡至少18歲，ECOG PS為0或1，且為既往未治療的MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。

患者被按照1︰1的比例隨機分配接受每3周靜脈使用帕博利珠單抗200 mg，或根據(jù)研究者的選擇靜脈使用mFOLFOX6(第1天奧沙利鉑85 mg/m2，第1天亞葉酸鈣400 mg/m2;團注氟尿嘧啶400 mg/m2，第1天，隨后連續(xù)輸液2天，每天1200 mg/m2，第1~2天)或靜脈使用FOLFIRI (伊立替康180 mg/m2，第1天;亞葉酸鈣400 mg/m2，第1天;團注氟尿嘧啶400 mg/m2，第1天，隨后連續(xù)輸液2天，每天1200 mg/m2，第1~2天),每2周聯(lián)合或不聯(lián)合靜脈使用貝伐珠單抗5 mg/kg/2周或靜脈使用西妥昔單抗每周(首劑400 mg/m2，之后每劑250 mg/m2)。

在進(jìn)展后，接受化療的患者可以交叉使用帕博利珠單抗，最長可達(dá)35個治療周期。共同主要終點是意向治療人群的總生存期和無進(jìn)展生存期。KEYNOTE-177在網(wǎng)站注冊，編號為NCT02563002，患者入組已關(guān)閉。

2016年2月11日至2018年2月19日，共篩查了852例患者，其中307例(36%)隨機分配帕博利珠單抗組(153)或化療組(154)。93例(60%)患者從化療交叉到抗PD-1或抗PD-L1治療(56例患者交叉到研究中的帕博利珠單抗，37例患者交叉到研究外治療)。

最終分析時(中位隨訪44.5個月，IQR為39.7~49.8個月)，帕博利珠單抗組的中位總生存期未達(dá)到，化療組為36.7個月(HR=0.74，95%CI 0.53~1.03，P=0.036)。在總生存期方面，帕博利珠單抗與化療相比的優(yōu)勢沒有得到證明，因為沒有達(dá)到預(yù)先規(guī)定的α=0.025的統(tǒng)計學(xué)意義。

在這項更新的分析中，帕博利珠單抗組的中位無進(jìn)展生存期為16.5個月，而化療組的中位無進(jìn)展生存期為8.2個月(HR=0.59，95%CI 0.45~0.79)。

帕博利珠單抗組153例患者中有33例(22%)發(fā)生3級或以上的治療相關(guān)不良事件，而化療組143例患者中有95例(66%)發(fā)生3級或以上的不良事件。常見的3級或以上的不良事件在帕博利珠單抗組為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、結(jié)腸炎、腹瀉和疲勞，每種癥狀3例(2%),化療組為中性粒細(xì)胞計數(shù)減少(24例，17%)、中性粒細(xì)胞減少(22例，15%)、腹瀉(14例，10%)和疲勞(13例，9%)。帕博利珠單抗組25例(16%)患者和化療組41例(29%)患者發(fā)生了研究治療導(dǎo)致的嚴(yán)重不良事件。未發(fā)生歸因于帕博利珠單抗的死亡，化療導(dǎo)致1例腸穿孔死亡。

(編譯 段小玲)