會上報告的研究顯示，對于多線經(jīng)治NSCLC患者，CLN-081顯示明確的抗腫瘤活性，包括那些既往接受過其他EGFR-TKI治療后耐藥的患者以及基線CNS轉(zhuǎn)移患者。100 mg bid劑量ORR為41%，中位DoR>21個月，中位PFS為12個月。(摘要號 9007)

該研究為表皮生長因子受體(EGFR)20號外顯子插入(ex20ins)選擇性酪氨酸激酶抑制劑(TKI)CLN-081，用于EGFR ex20ins突變晚期非小細胞肺癌(NSCLC)二線及以上治療的國際多中心Ⅰ/Ⅱa期研究(NCT04036682)，此次又亮相全球腫瘤學(xué)大會，公布了最新數(shù)據(jù)。

CLN-081是一種新型的口服EGFR-TKI，具有獨特的吡咯并嘧啶結(jié)構(gòu)，其特異性支架可安裝在EGFR鉸鏈區(qū)ATP結(jié)合位點上。與EGFR野生型相比，CLN-081對EGFR ex20ins具有選擇特異性親和力，其半數(shù)抑制濃度(IC50)比(野生型/突變型)>5倍以上。CLN-081于2022年1月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)授予“突破性療法”稱號，治療既往接受過含鉑化療的EGFR ex20ins突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

該研究納入既往接受過含鉑化療的EGFR ex20ins突變復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，前期劑量遞增和劑量擴展試驗確定CLN-081Ⅱ期試驗推薦劑量(RP2D)為100 mg bid。入組患者接受CLN-081治療直至疾病進展、出現(xiàn)不可耐受的毒性或退出試驗。治療6周時、之后每9周評估腫瘤反應(yīng)(按照RECIST 1.1標準)。

本次數(shù)據(jù)截至2022年5月9日。共入組73例符合條件的患者，來自美國、新加坡、荷蘭、中國共14家中心。目前有24例患者(33%)仍在繼續(xù)接受CLN-081治療。

入組患者中位經(jīng)治線數(shù)為2線(1~9線)，其中多達66%的患者既往接受過≥2線系統(tǒng)治療;36%的患者接受過EGFR-TKI治療;55%的患者接受過免疫治療;34%的患者基線伴穩(wěn)定性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移。

39例患者接受RP2D方案治療，僅2例發(fā)生≥3級治療相關(guān)不良事件(TRAEs)，包括1例貧血(3%)、1例谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高(3%)。最常見的TRAEs為皮疹(83%)、腹瀉(36%)、甲溝炎(31%)、疲乏(21%)，均為1~2級。治療減量率和停藥率分別為13%和5%。

藥代動力學(xué)(PK)特征與臨床觀察結(jié)果一致，100 mg BID劑量給藥8小時后，藥物暴露穩(wěn)定在EGFR ex20ins突變的GI50(半數(shù)抑制濃度)值之上，且暴露在EGFR野生型GI50以上的時間很短。

39例接受100 mg bid治療患者客觀緩解率(ORR)為41.0%(16/39)，均為部分緩解(PR);疾病控制率(DCR)高達97.4%(38/39例)，僅1例患者出現(xiàn)疾病進展(PD)。中位緩解持續(xù)時間(DoR)超過21個月。中位無進展生存(PFS)為12個月。在73例所有患者不同劑量(≤65 mg，100 mg，150 mg)中，中位隨訪時間為11個月，28例(38.4%)患者達到確認的PR，42例(57.5%)患者達SD，3例(4.1%)PD，mDOR超10個月，中位治療時間達11個月，中位至緩解時間為1.5個月，mPFS為10個月。

3例患者入組時在基線有CNS靶病灶：分別在第 6 周期獲得顱內(nèi)和系統(tǒng)緩解，并在第 16 周期持續(xù)PR;在顱內(nèi)和全身評估持續(xù)SD一年后仍在接受治療;在第 3 周期腦部出現(xiàn)進展。

CLN-081使用<150 mg bid劑量長期治療的安全性可接受，絕大多數(shù)TRAEs為1~2級，未觀察到≥3級的皮疹、腹瀉。

隨著全球靶向藥物研發(fā)的進步，EGFR ex20ins靶向治療近年也迎來重大突破，多類新藥相繼問世，并取得臨床研究進展，包括同時靶向EGFR和c-Met的大分子單克隆抗體Amivantamab、多靶點TKI Poziotinib、同時針對EGFR和HER-2 ex20ins突變的Mobocertinib、DZD9008和僅針對EGFR ex20ins突變的CLN-081、JMT101。其中Amivantamab和Mobocertinib分別于2021年5月和9月先后獲得FDA批準用于治療含鉑化療失敗的EGFR ex20ins突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者;CLN-081和DZD9008于2022年初獲FDA授予該項適應(yīng)證的“突破性療法”稱號。這些具有里程碑意義的事件標志著EGFR ex20ins靶向治療已邁入新紀元。

(編譯 胡俊永)