來自加拿大渥太華醫(yī)院癌癥中心的Glenwood D. Goss等開展的NCⅠC CTG BR19研究因在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)術(shù)后患者中吉非替尼輔助治療無明顯生存獲益而被提前終止。(JCO. 2014年在線版)

研究細(xì)節(jié)

在一項(xiàng)2002年啟動(dòng)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，手術(shù)完全切除的ⅠB，Ⅱ或ⅢA期非小細(xì)胞肺癌患者按分期、組織學(xué)、性別以及術(shù)后放療和化療情況，隨機(jī)分配接受吉非替尼250 mg/d或安慰劑口服共2年。目標(biāo)人群為1242例，研究終點(diǎn)是總生存時(shí)間，無病生存時(shí)間和毒性。

2004年12月，一項(xiàng)晚期非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期研究(ⅠSEL研究)顯示，與安慰劑相比，吉非替尼無生存獲益。另一項(xiàng)試驗(yàn)(SWOG S0023研究)的一個(gè)計(jì)劃外中期分析顯示，Ⅲ期NSCLC患者放化療后應(yīng)用吉非替尼維持治療并未提高總生存期，并且有潛在的危害?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，2005年4月BR19數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)建議終止這項(xiàng)研究并停用研究藥物。當(dāng)選進(jìn)行最后的分析審判委員會(huì)一旦所有患者隨訪至少4年。試驗(yàn)委員會(huì)對(duì)患者進(jìn)行了至少4年的隨訪并選擇性的進(jìn)行了最終分析。

由于提前終止研究，當(dāng)初計(jì)劃的患者只有503名被隨機(jī)分配接受吉非替尼組(n=251)或安慰劑組(n=252)。吉非替尼和安慰劑組的中位年齡為66歲和67歲，兩組中男性均為54%。兩組在種族，組織學(xué)，吸煙史，分期，ECOG評(píng)分，手術(shù)類型，輔助化療前以及放療前各方面都均衡。

總的來說，只有17%的患者接受輔助化療，5%的患者接受輔助放療。大約52%，35%和13%的患者分期為ⅠB, Ⅱ和 ⅢA期，60%和28%的患者分別為腺癌和鱗癌。

生存數(shù)據(jù)

平均隨訪4.7年后，吉非替尼組中位無病生存期為4.2年，不及安慰劑組(HR = 1.22,，P =0 .15)。多因素分析顯示，只有腫瘤大小≥4 cm與較差的無病生存期顯著相關(guān)，應(yīng)用吉非替尼無顯著意義并且有潛在危害(HR = 1.27， P =0 .096)。吉非替尼組中位總生存期為5.1年，不及安慰劑組(HR = 1.24, P =0 .14)。多因素分析顯示，年齡>65歲和腫瘤大小≥4cm與較差的總生存期顯著相關(guān)，應(yīng)用吉非替尼無顯著意義并且有潛在危害(HR = 1.27, P =0 .097)。探索性分析顯示，吉非替尼組野生型EGFR腫瘤的344例患者沒有無病生存期和總生存期的獲益。吉非替尼組EGFR突變腫瘤的15例患者仍沒有無病生存期和總生存期的獲益。吉非替尼無獲益可以根據(jù)是否有KRAS突變來發(fā)現(xiàn)。這項(xiàng)研究結(jié)果看起來不是與疾病進(jìn)展后接受的非協(xié)議治療相關(guān)，因?yàn)檫@方面在各治療組是均衡的。

安全性和耐受性

吉非替尼組和安慰劑組治療的中位時(shí)間為4.8個(gè)月和8.9個(gè)月。兩組的劑量調(diào)整分別為39%和20%，暫時(shí)停藥的為23%和11%，因毒性而中斷治療的分別占15%和3%。兩組的患者拒絕治療率分別為24%和7%。吉非替尼的受試者中有包括個(gè)級(jí)別中較高的皮疹，皮膚干燥，腹瀉，厭食，惡心的發(fā)生率。但較少的胸痛，肌肉痛和呼吸困難發(fā)生率。兩組中3~4度腹瀉，皮膚副作用以及胸痛的發(fā)生率均為5%至8%。兩組中最常見的嚴(yán)重不良事件是呼吸困難，分別13%(吉非替尼組)和7%(安慰劑組)。兩組各有一名患者發(fā)生致命性肺炎。五名吉非替尼組和四名安慰劑組患者死于不良事件死亡。吉非替尼組5名患者中三人被考慮與藥物有關(guān)。

結(jié)論

研究者總結(jié)道：“雖然實(shí)驗(yàn)提前終止，并且明確證實(shí)吉非替尼無輔助治療功能，這些結(jié)果表明，它是不太可能帶來獲益。”基于一個(gè)完整的意向性治療分析，有條件的觀察吉非替尼產(chǎn)生有利的影響，已經(jīng)研究達(dá)到其目標(biāo)收益，僅17.5%支持他們的結(jié)論。他們指出，該研究結(jié)果的潛在貢獻(xiàn)包括相對(duì)于EGFR突變陽性的患者短時(shí)間的治療的潛在作用，而表皮生長(zhǎng)因子受體通路在疾病早期可能并不起到太重要作用。

此外，BR19給我們留下懸而未決的問題，我們期待著厄洛替尼[特羅凱]輔助試驗(yàn)RADⅠANT(NCT00373425)的結(jié)果，還有兩項(xiàng)基于EGFR突變陽性的患者的輔助研究：中國研究(NCT01405079)和正在日本進(jìn)行的關(guān)于輔助治療的吉非替尼對(duì)比化療的研究。

(編譯 萬興 審校 金波)