美國國家癌癥研究所Giuseppe Giaccone等開展的一項研究表明，表皮生長因子Cripto-1過表達會導(dǎo)致非小細胞肺癌(NSCLC)細胞對表皮生長因子受體抑制劑(EGFR-TKI)產(chǎn)生耐藥，但這種耐藥可以通過靶向SRC加以克服。(J Clin Invest. 2014年6月9日在線版)

Giaccone指出，“即使在攜帶EGFR敏感突變的患者中，EGFR抑制劑的療效仍有待提高。EGFR抑制劑與SRC抑制劑聯(lián)用有望進一步提高緩解率，而且理論上還可延長緩解持續(xù)時間?！盓GFR抑制劑耐藥似乎涉及SRC活化和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)。

研究人員研究了Cripto-1(屬于EGF-CFC家族的膜錨定蛋白)在EGFR突變肺癌細胞株對EGFR抑制劑產(chǎn)生耐藥的作用。他們發(fā)現(xiàn)，Cripto-1在NSCLC腫瘤中表達而在NSCLC細胞株中不表達。當(dāng)EGFR突變的NSCLC細胞異位表達Cripto-1時，可對EGFR抑制劑如厄洛替尼和達克替尼產(chǎn)生耐藥，Cripto-1可活化SRC并誘導(dǎo)EMT。EMT和SRC通路的激活與micro-RNA-205表達下調(diào)有關(guān)。

“我們的模型表明，聯(lián)用EGFR和SRC靶向藥物可能是克服Cripto-1陽性EGFR突變NSCLC患者對EGFR-TKI耐藥的有效策略?！毖芯咳藛T總結(jié)說。Giaccone博士透露，“我們正在探討 EGFR 抑制劑和SRC抑制劑的組合方案?！?/p>

意大利那不勒斯INT-帕斯卡爾基金會的Nicola Normanno 博士也研究了Cripto-1在人黑色素瘤細胞中的作用。

Normanno發(fā)現(xiàn)，“EGFR突變的腫瘤對EGFR抑制劑耐藥并不經(jīng)常發(fā)生。盡管如此，Cripto-1高表達可導(dǎo)致對EGFR抑制劑產(chǎn)生耐藥，這一發(fā)現(xiàn)可為特定患者提供新的治療策略?！?/p>

“評估Cripto-1是否參與EGFR-TKI獲得性耐藥是很有意義的，”Normanno博士說。 “事實上，這些藥物治療有效的幾乎所有的患者最終都產(chǎn)生耐藥?！?/p>

“雖然有幾種獲得性耐藥機制已經(jīng)明確，但越來越多的證據(jù)表明，EGFR-TKI獲得性耐藥的產(chǎn)生是不同分子機制聯(lián)合作用所致?！盢ormanno說：“Cripto-1信號通路可能在耐藥中發(fā)揮重要作用?！?/p>

丹麥奧爾堡大學(xué)的Meg Duroux 博士也研究了Cripto-1在膠質(zhì)母細胞瘤中的表達?！霸诟鼜V泛的臨床背景下，其它類型的癌癥如乳腺癌，結(jié)腸癌，膠質(zhì)母細胞瘤，Cripto-1的表達與腫瘤進展和總生存期相關(guān)，因此針對Cripto-1的聯(lián)合治療值得研究。作者還強調(diào)提供轉(zhuǎn)錄后調(diào)控miRNA-205和Cripto-1在介導(dǎo)腫瘤耐藥證據(jù)的重要性?！?/p>

Duroux提出，“從癌癥治療的角度看，有必要從臨床病理中研究EGFR-TKI耐藥患者的Cripto-1表達水平。” (編譯 陳曉霞 審校 周彩存)

同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院 周彩存教授述評：

即使攜帶有EGFR敏感性突變的患者，均在治療的過程中不可避免的出現(xiàn)EGFR TKI原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥。約有10%的EGFR突變患者出現(xiàn)原發(fā)性耐藥，但目前機制尚未明了，K-Ras突變、T790M突變,BIM缺失性SNP等可能只是其中很少一部分的原因。Cripto-1基因最初是從人類胚胎癌cDNA庫中用葡萄糖-6-磷酸脫氫酶作為cDNA嵌合體過濾分離發(fā)現(xiàn)的，命名為畸胎瘤衍生生長因子-1(TDGF-1)。本研究顯示，在攜帶EGFR敏感突變的NSCLC細胞中，Cripto-1高表達與EGFR抑制劑耐藥密切相關(guān)，提示Cripto-1過表達與EGFR突變的NSCLC患者對EGFR抑制劑耐藥相關(guān)。Cripto-1激活ZEB1,從而促進上皮細胞間質(zhì)化(EMT)的發(fā)生，促進SRC從而刺激AKT和MEK,進而通過下調(diào)miR205從而因此EGFR突變型的肺癌產(chǎn)生耐藥，而其中SRC發(fā)揮重要的作用。因此，今后研究中，如果同時靶向EGFR和SRC進行治療，則有可能克服原發(fā)性的EGFR耐藥。