美國研究者Smith等報道的一項研究結(jié)果顯示，在EGFR突變型和野生型非小細胞肺癌(NSCLC)患者中，聯(lián)合應用ganetespib和表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)可以克服EGFR-TKI耐藥并增強其抗腫瘤活性。(Target Oncol. 2014年8月1日在線版)

EGFR-TKI如厄洛替尼和吉非替尼的問世，徹底改變了EGFR突變的NSCLC患者的治療。然而,這些藥物存在獲得性耐藥現(xiàn)象，因此需要克服耐藥以及了解臨床潛在的EGFR野生型疾病的發(fā)病機制。

該研究旨在評估EGFR-TKI和HSP90的抑制劑ganetespib單獨和聯(lián)合使用在NSCLC中的抗腫瘤活性。研究顯示，在TKI治療敏感的患者中，ganetespib增強了厄洛替尼的療效。在EGFR突變的NCI-HCC827異種移植腫瘤中, EGFR-TKI和ganetespib聯(lián)合使用導致腫瘤顯著縮小。在厄洛替尼耐藥的NCI-H1975異種移植腫瘤中，聯(lián)合使用ganetespib和EGFR-TKI克服了厄洛替尼耐藥，顯著抑制腫瘤生長。在阿法替尼相同的模型中，聯(lián)合使用ganetespib也顯著增強了抗腫瘤效應。在野生型EGFR細胞株中，ganetespib有效地降低了細胞生存能力，在NCI-H1666細胞株中,ganetespib誘導終端蛋白表達缺失,擾亂腫瘤信號傳導通路,在活體內(nèi)誘導細胞凋亡。在NCI-H322異種移植腫瘤中， ganetespib 和厄洛替尼雙重治療可誘導腫瘤消退，表明在EGFR野生型NSCLC患者中，ganetespib仍能增強厄洛替尼的抗腫瘤效應。

研究者指出，從機制上來看，聯(lián)合應用ganetespib和厄洛替尼可促使EGFR蛋白水平穩(wěn)定處于不活躍狀態(tài),并完全廢除細胞外信號調(diào)控激酶(ERK)和 AKT 信號活性。因此,選擇性應用ganetespib阻塞HSP90可能是一個重要的互補策略，其針對TKI單獨使用受抑的EGFR突變和野生型NSCLC，能夠誘導顯著的抗腫瘤效應并克服耐藥。

(編譯 張良 審校 柳影)