美國(guó)布萊根婦女醫(yī)院Schaefer等報(bào)告的研究，為CDK2和CDK4/6聯(lián)合抑制作為晚期GIST(包括酪氨酸激酶抑制劑治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性GIST)患者的治療策略奠定了生物學(xué)基礎(chǔ)。(Br J Cancer. 2022年9月29日在線版 doi: 10.1038/s41416-022-01990-5)

　　晚期胃腸間質(zhì)瘤(GIST)的特征是關(guān)鍵細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子的基因組擾動(dòng)。CDK4/6的致癌活性導(dǎo)致RB1失活和細(xì)胞周期演進(jìn)。鑒于CDK4/6抑制劑單藥治療在晚期GIST中未顯示出臨床活性，該研究評(píng)估了使CDK4/6抑制劑療效最大化的策略。

　　研究者采用靶向二代測(cè)序和多重蛋白成像技術(shù)檢測(cè)GIST臨床樣本中細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子的異常，通過細(xì)胞增殖和蛋白檢測(cè)分析CDK2、CDK4和CDK2/4/6抑制劑對(duì)細(xì)胞增殖的影響。CDK抑制劑的耐藥機(jī)制在長(zhǎng)期暴露后的GIST細(xì)胞系中已經(jīng)明確。

　　在臨床GIST樣本中，該研究發(fā)現(xiàn)，引起CDK2和CDK4/6通路共同激活的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子中反復(fù)性的基因異常。CDK2和CDK4/6在RB1完整的GIST細(xì)胞系中具有協(xié)同治療作用，通過抑制RB1的過度磷酸化和細(xì)胞增殖途徑。此外，RB1失活和由基因內(nèi)重排(CCND1::chr11.g:70025223)引起的一種新的致癌細(xì)胞周期蛋白D1是GIST中CDK抑制劑獲得性耐藥的機(jī)制。

　　(編譯 趙益民)