美國(guó)Dana-Farber癌癥研究所Konstantinopoulos等報(bào)告，來曲唑/阿貝西利在復(fù)發(fā)的雌激素受體(ER)陽性子宮內(nèi)膜樣子宮內(nèi)膜癌(EC)中表現(xiàn)出令人鼓舞和持久的活性。(J Clin Oncol. 2022年9月29日在線版 DOI: 10.1200/JCO.22.00628)

ER陽性EC分別在約90%和80%的病例中以磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和受體酪氨酸激酶(RTK)/RAS/β-連環(huán)蛋白(CTNNB1)通路的改變?yōu)樘卣?。ER、PI3K和RTK/RAS/CTNNB1通路之間廣泛的交叉作用，是細(xì)胞周期進(jìn)程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子和激素治療耐藥性的關(guān)鍵中介因子，它導(dǎo)致配體依賴性和非配體依賴性ER轉(zhuǎn)錄激活，以及細(xì)胞周期蛋白D1的上調(diào)和其間混雜細(xì)胞周期蛋白D1與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和激酶6(CDK4和CDK6)的影響。假設(shè)芳香化酶抑制劑來曲唑聯(lián)合CDK4/6抑制劑阿貝西利在這種情況下將顯示出有希望的活性。

研究者開展了一項(xiàng)來曲唑/阿貝西利治療復(fù)發(fā)性ER陽性EC的Ⅱ期兩階段研究。入組標(biāo)準(zhǔn)包括可測(cè)量的疾病、不限制既往治療和所有EC組織學(xué);允許既往的激素治療。主要終點(diǎn)為RECIST 1.1評(píng)估的客觀緩解率和6個(gè)月無進(jìn)展生存(PFS)率。

數(shù)據(jù)截止(2021年12月3日)時(shí)，30例患者(28例子宮內(nèi)膜樣EC患者)開始方案治療，15例(50%)患者曾接受過激素治療。共有9例獲得緩解(證實(shí)8例)，客觀緩解率為30%(95%CI 14.7%~49.4%)，均發(fā)生于子宮內(nèi)膜樣腺癌。中位PFS為9.1個(gè)月，6個(gè)月時(shí)PFS率為55.6%(95%CI 35.1%~72%)，中位緩解持續(xù)時(shí)間為7.4個(gè)月。

最常見的≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件為中性粒細(xì)胞減少癥(20%)和貧血(17%)。觀察到的緩解與分級(jí)、既往激素治療、錯(cuò)配修復(fù)和孕激素受體狀態(tài)無關(guān)。探索性腫瘤分析揭示了幾個(gè)與緩解(CTNNB1、KRAS和CDKN2A突變)或無緩解(TP53突變)機(jī)制相關(guān)的候選預(yù)測(cè)因子，這些預(yù)測(cè)因子都需要獨(dú)立驗(yàn)證。

(編譯 黃樂樂)