近期，CLARINET Ⅲ期臨床試驗結果公布，其表明生長抑素類似物-蘭瑞肽(又名：索馬杜林，益普生公司出廠)對于控制多種轉移性神經(jīng)性內(nèi)分泌腫瘤(NET)的進展顯著優(yōu)于安慰劑。(N Engl J Med. 2014;371:224-233)

研究者指出， 此項針對蘭瑞肽的雙盲、隨機、安慰劑對照試驗顯示了蘭瑞肽在包括腸、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌等腫瘤患者中顯著的抗腫瘤作用，同時其具有較強的耐受性及較小的副作用。

目前，在加拿大、歐盟、美國，蘭瑞肽已被批準用于肢端肥大癥的治療，同時其在歐盟也被批準用于NET相關的類癌綜合征的治療。CLARINET試驗為蘭瑞肽在美國產(chǎn)生新的適應證奠定了基石--將其用于治療某些類型的NETs，此罕見腫瘤多來源于胃腸道，也可來源于肺。

益普生公司宣稱，其已向美國FDA提交了一份關于蘭瑞肽的新藥上市申請——將蘭瑞肽用于胃腸胰內(nèi)分泌性NETs。同時，其也向歐盟的25個國家提交了蘭瑞肽(又名：索馬杜林，Autogel)國家銷售許可變動的申請，這也是其將蘭瑞肽推向全球計劃的其中一步。

CLARINET試驗包括204例患者，從2006年6月至213年4月，招募自歐洲，印度和美國的48個護理中心?；颊呋加猩窠?jīng)內(nèi)分泌性腫瘤，其起源于胰腺，中腸，尾腸，或未知。腫瘤為分級為1或2級，分化良好或中度分化，無功能(<10%增值指數(shù))，并且生長抑素受體陽性。

隨機分配101例患者接受120 mg的蘭樂肽水-凝膠緩釋劑，103例接受安慰劑(氯化鈉)。患者每28天接受一次治療，為期96周。

在96周，蘭樂肽組疾病進展風險降低了53%(進展或死亡HR=0.47)。蘭樂肽組中位無進展生存期明顯長于安慰劑組(未達到vs 18.0月;95%CI：0.30-0.73;P<0.001)。然而，兩組的總體生存期并無明顯區(qū)別，研究者提到，此現(xiàn)象也許與試驗中腫瘤生長緩慢有關。此外，安慰劑組參與者疾病進展后交叉使用了蘭樂肽，也可能影響了試驗結果。

蘭樂肽組和安慰劑組不良反應的發(fā)生率相似(88% vs. 90%),大多數(shù)為輕度或中度。與治療相關的最常見不良反應是腹瀉(蘭樂肽組26% vs. 安慰劑組9%)。兩組患者生活質量相似。

述評和研究者說：

H. Lee Moffitt癌癥中心Strosberg教授認為，CLARINET研究結果會改變目前的臨床實踐并確立生長抑素類似物的一線治療地位。他近期也曾在Endocr Pract發(fā)表了一篇關于NETs治療的綜述，他認為，NETs的治療取決于其來源、分化程度、分級及其是否產(chǎn)生激素。分化較好的腫瘤往往會使用生長抑素類似物進行治療，在美國，主要使用的是生長抑素類似物中的奧曲肽(又名：善寧，諾華公司出廠)。雖然奧曲肽被廣泛用于NETs腫瘤生長的控制，但其標識出的是用于肢端肥大癥及類癌綜合征的治療。在美國，蘭瑞肽則只被批準用于肢端肥大癥而不包括類癌綜合征及腫瘤生長的控制，因此其實際上少有使用。Strosberg也強調(diào)了CLARINET的重要性，他認為其從根本上揭示了生長抑素類似物對于多種NETs都具有控制作用，而不再僅限于中腸發(fā)育來源的NETs。

在先前的一項名為PROMID的試驗中，已經(jīng)探討了生長抑素類似物能在多大程度上抑制腫瘤生長這一問題，此試驗著眼于探究奧曲肽在來源于小腸的高分化低級類癌中的作用。CLARINET研究的主要研究者Martyn Caplin 教授認為，PROMID作為一個隨機、安慰劑對照的臨床試驗，其在揭示奧曲肽抗中腸來源NETs的效應中起著重大的作用，但相較于PROMID，CLARINET的規(guī)模更大。此外，在CLARINET中，生長抑素治療范疇擴大到了更加多樣化的患者人群——即來源于胃腸道的腫瘤患者。

其他被用于神經(jīng)內(nèi)分泌性腫瘤的治療包括：雷帕霉素靶蛋白抑制劑依維莫司(Afinitor,諾華公司出廠)以及血管內(nèi)皮生長因子抑制劑舒尼替尼(索坦，輝瑞公司出廠)。

Caplin提到：“在腸神經(jīng)內(nèi)分泌性腫瘤中，依維莫司和舒尼替尼迄今都沒有顯示出明確益處，不過兩種藥物在伴隨進展性疾病的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的隨機試驗中顯示出明確功效?！钡珒烧弑葕W曲肽或蘭樂肽都有更大的毒性，并且更適用于進展性腫瘤患者。

Caplin指出，一些放射性標記的生長抑素同位素，能夠向腫瘤釋放輻射，是有前景的療法，在歐洲已經(jīng)應用或可以應用，并且未來有希望在美國應用。他提到，對于大多數(shù)患者，生長抑素類似物將是一線治療方法，雖然某些病人相對于其他人是更適于該療法。比如，相比于腫瘤生長抑素受體陰性患者，腫瘤生長抑素受體陽性的患者可能是生長抑素類似物治療更好的人選?；贑LARINET試驗，我認為現(xiàn)有的實踐模式在改變，對于許多患者，尤其是腫瘤分化良好，生長緩慢的患者，我認為生長抑素類似物是合適的一線選擇?！?/p>

(編譯 陳寶清 荊文奕 審校 盧鈾)