近期，CLARINET Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果公布，其表明生長(zhǎng)抑素類似物-蘭瑞肽(又名：索馬杜林，益普生公司出廠)對(duì)于控制多種轉(zhuǎn)移性神經(jīng)性內(nèi)分泌腫瘤(NET)的進(jìn)展顯著優(yōu)于安慰劑。(N Engl J Med. 2014;371:224-233)

研究者指出， 此項(xiàng)針對(duì)蘭瑞肽的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示了蘭瑞肽在包括腸、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌等腫瘤患者中顯著的抗腫瘤作用，同時(shí)其具有較強(qiáng)的耐受性及較小的副作用。

目前，在加拿大、歐盟、美國(guó)，蘭瑞肽已被批準(zhǔn)用于肢端肥大癥的治療，同時(shí)其在歐盟也被批準(zhǔn)用于NET相關(guān)的類癌綜合征的治療。CLARINET試驗(yàn)為蘭瑞肽在美國(guó)產(chǎn)生新的適應(yīng)證奠定了基石--將其用于治療某些類型的NETs，此罕見腫瘤多來源于胃腸道，也可來源于肺。

益普生公司宣稱，其已向美國(guó)FDA提交了一份關(guān)于蘭瑞肽的新藥上市申請(qǐng)——將蘭瑞肽用于胃腸胰內(nèi)分泌性NETs。同時(shí)，其也向歐盟的25個(gè)國(guó)家提交了蘭瑞肽(又名：索馬杜林，Autogel)國(guó)家銷售許可變動(dòng)的申請(qǐng)，這也是其將蘭瑞肽推向全球計(jì)劃的其中一步。

CLARINET試驗(yàn)包括204例患者，從2006年6月至213年4月，招募自歐洲，印度和美國(guó)的48個(gè)護(hù)理中心。患者患有神經(jīng)內(nèi)分泌性腫瘤，其起源于胰腺，中腸，尾腸，或未知。腫瘤為分級(jí)為1或2級(jí)，分化良好或中度分化，無功能(<10%增值指數(shù))，并且生長(zhǎng)抑素受體陽性。

隨機(jī)分配101例患者接受120 mg的蘭樂肽水-凝膠緩釋劑，103例接受安慰劑(氯化鈉)。患者每28天接受一次治療，為期96周。

在96周，蘭樂肽組疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了53%(進(jìn)展或死亡HR=0.47)。蘭樂肽組中位無進(jìn)展生存期明顯長(zhǎng)于安慰劑組(未達(dá)到vs 18.0月;95%CI：0.30-0.73;P<0.001)。然而，兩組的總體生存期并無明顯區(qū)別，研究者提到，此現(xiàn)象也許與試驗(yàn)中腫瘤生長(zhǎng)緩慢有關(guān)。此外，安慰劑組參與者疾病進(jìn)展后交叉使用了蘭樂肽，也可能影響了試驗(yàn)結(jié)果。

蘭樂肽組和安慰劑組不良反應(yīng)的發(fā)生率相似(88% vs. 90%),大多數(shù)為輕度或中度。與治療相關(guān)的最常見不良反應(yīng)是腹瀉(蘭樂肽組26% vs. 安慰劑組9%)。兩組患者生活質(zhì)量相似。

述評(píng)和研究者說：

H. Lee Moffitt癌癥中心Strosberg教授認(rèn)為，CLARINET研究結(jié)果會(huì)改變目前的臨床實(shí)踐并確立生長(zhǎng)抑素類似物的一線治療地位。他近期也曾在Endocr Pract發(fā)表了一篇關(guān)于NETs治療的綜述，他認(rèn)為，NETs的治療取決于其來源、分化程度、分級(jí)及其是否產(chǎn)生激素。分化較好的腫瘤往往會(huì)使用生長(zhǎng)抑素類似物進(jìn)行治療，在美國(guó)，主要使用的是生長(zhǎng)抑素類似物中的奧曲肽(又名：善寧，諾華公司出廠)。雖然奧曲肽被廣泛用于NETs腫瘤生長(zhǎng)的控制，但其標(biāo)識(shí)出的是用于肢端肥大癥及類癌綜合征的治療。在美國(guó)，蘭瑞肽則只被批準(zhǔn)用于肢端肥大癥而不包括類癌綜合征及腫瘤生長(zhǎng)的控制，因此其實(shí)際上少有使用。Strosberg也強(qiáng)調(diào)了CLARINET的重要性，他認(rèn)為其從根本上揭示了生長(zhǎng)抑素類似物對(duì)于多種NETs都具有控制作用，而不再僅限于中腸發(fā)育來源的NETs。

在先前的一項(xiàng)名為PROMID的試驗(yàn)中，已經(jīng)探討了生長(zhǎng)抑素類似物能在多大程度上抑制腫瘤生長(zhǎng)這一問題，此試驗(yàn)著眼于探究奧曲肽在來源于小腸的高分化低級(jí)類癌中的作用。CLARINET研究的主要研究者M(jìn)artyn Caplin 教授認(rèn)為，PROMID作為一個(gè)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，其在揭示奧曲肽抗中腸來源NETs的效應(yīng)中起著重大的作用，但相較于PROMID，CLARINET的規(guī)模更大。此外，在CLARINET中，生長(zhǎng)抑素治療范疇擴(kuò)大到了更加多樣化的患者人群——即來源于胃腸道的腫瘤患者。

其他被用于神經(jīng)內(nèi)分泌性腫瘤的治療包括：雷帕霉素靶蛋白抑制劑依維莫司(Afinitor,諾華公司出廠)以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑舒尼替尼(索坦，輝瑞公司出廠)。

Caplin提到：“在腸神經(jīng)內(nèi)分泌性腫瘤中，依維莫司和舒尼替尼迄今都沒有顯示出明確益處，不過兩種藥物在伴隨進(jìn)展性疾病的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的隨機(jī)試驗(yàn)中顯示出明確功效。”但兩者比奧曲肽或蘭樂肽都有更大的毒性，并且更適用于進(jìn)展性腫瘤患者。

Caplin指出，一些放射性標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素同位素，能夠向腫瘤釋放輻射，是有前景的療法，在歐洲已經(jīng)應(yīng)用或可以應(yīng)用，并且未來有希望在美國(guó)應(yīng)用。他提到，對(duì)于大多數(shù)患者，生長(zhǎng)抑素類似物將是一線治療方法，雖然某些病人相對(duì)于其他人是更適于該療法。比如，相比于腫瘤生長(zhǎng)抑素受體陰性患者，腫瘤生長(zhǎng)抑素受體陽性的患者可能是生長(zhǎng)抑素類似物治療更好的人選?；贑LARINET試驗(yàn)，我認(rèn)為現(xiàn)有的實(shí)踐模式在改變，對(duì)于許多患者，尤其是腫瘤分化良好，生長(zhǎng)緩慢的患者，我認(rèn)為生長(zhǎng)抑素類似物是合適的一線選擇?！?/p>

(編譯 陳寶清 荊文奕 審校 盧鈾)