美國MD安德森癌癥中心Kopetz等報告的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)支持了一種耐藥模型，即在活性細(xì)胞毒化療聯(lián)合表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑(EGFRi)時，耐藥的轉(zhuǎn)錄組機(jī)制占主導(dǎo)地位，患者接受單藥EGFRi后，獲得性MAPK突變占更大優(yōu)勢。提出的模型對評估由獲得性MAPK突變引導(dǎo)的EGFRi再挑戰(zhàn)策略的前瞻性研究具有意義，并強(qiáng)調(diào)了解決耐藥的轉(zhuǎn)錄機(jī)制的必要性。(J Clin Oncol. 2022年11月9日在線版)

結(jié)直腸癌(CRC)對抗EGFRi治療的獲得性耐藥先前已通過KRAS/NRAS/EGFR以及其他MAPK通路成員獲得新突變的模型來解釋。然而，這主要是基于單藥EGFRi試驗(yàn)，對既往未經(jīng)治的患者中EGFRi聯(lián)合有效的細(xì)胞毒化療的耐藥機(jī)制知之甚少。

該研究分析了來自RAS/BRAF/EGFR野生型轉(zhuǎn)移性CRC患者的配對血漿樣本，這些患者參加了三項(xiàng)大型隨機(jī)試驗(yàn)，評估了EGFRi一線聯(lián)合化療和作為單一藥物三線治療的情況。研究還評估了治療所獲得改變的突變特征。該研究開發(fā)了對西妥昔單抗、輸注氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑和SN38耐藥的CRC細(xì)胞系，并記錄了轉(zhuǎn)錄變化。

與聯(lián)合使用細(xì)胞毒性化療(9%)的患者相比，僅使用EGFRi治療并對其有反應(yīng)的腫瘤患者更有可能發(fā)生獲得性突變(46%)。此外，與普遍接受的獲得性耐藥克隆進(jìn)化假設(shè)相反，該研究證明基線耐藥亞克隆突變很少在進(jìn)展中增殖為優(yōu)勢克隆，大多數(shù)保持亞克隆狀態(tài)或消失。

與這一臨床發(fā)現(xiàn)一致，對西妥昔單抗或化療具有獲得性耐藥的臨床前模型對替代藥物具有交叉耐藥，其轉(zhuǎn)錄譜與上皮細(xì)胞向間質(zhì)轉(zhuǎn)化一致。相比之下，MAPK通路常見的獲得性耐藥改變不影響對細(xì)胞毒性化療的敏感性。

(編譯 曹曼麗)