美國南加州大學(xué)Lenz等報告的一項回顧性隊列研究顯示，并非所有與高腫瘤突變負(fù)荷(TMB-H)相關(guān)的突變都能增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。應(yīng)該研究更多的復(fù)合生物標(biāo)志物(如mTMB特征)，以制定個體化的免疫檢查點抑制劑治療方案。該研究數(shù)據(jù)也為免疫檢查點抑制劑和靶向周期蛋白D1或FGF藥物的聯(lián)合應(yīng)用提供了新見解。(Lancet Oncol. 2023年1月18日在線版)

與錯配修復(fù)缺陷(dMMR)或高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)狀態(tài)無關(guān)的TMB-H的基因組特征尚未得到很好的研究。該研究旨在描述微衛(wèi)星穩(wěn)定型(MSS) TMB-H胃腸道腫瘤的分子特征。

該研究采用χ2或Fisher精確概率法檢驗，對來自Caris生命科學(xué)(CARIS)的48 606例經(jīng)二代測序確定的胃腸道腫瘤患者樣本在MSS-TMB-H、dMMR/MSI-H和MSS-TMB-low(L)腫瘤中的分子改變進(jìn)行了比較。

通過使用癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫分析免疫細(xì)胞的浸潤和免疫特征，預(yù)測腫瘤環(huán)境中的抗腫瘤免疫反應(yīng)。利用Kaplan-Meier方法和log-rank檢驗，從CARIS數(shù)據(jù)庫、紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心隊列和北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院隊列中評估基因改變對免疫檢查點抑制劑在MSS胃腸道癌癥中療效的影響。

在48 606例腫瘤患者樣本中，MSS-TMB-H的有1600個(3.29%)，dMMR/MSI-H的有2272個(4.67%)，MSS-TMB-L的有44 734個(92.03%)。SMAD2、MTOR、NFE2L2、RB1、KEAP1、TERT和RASA1中的基因突變可能會削弱與TMB-H無關(guān)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，而其他16個基因(CDC73、CTNNA1、ERBB4、EZH2、JAK2、MAP2K1、MAP2K4、PIK3R1、POLE、PPP2R1A、PPP2R2A、PTPN11、RAF1、RUNX1、STAG2和XPO1)的突變與TMB-H相關(guān)，增強(qiáng)了抗腫瘤免疫反應(yīng)，獨立于dMMR/MSI-H，構(gòu)建了免疫檢查點抑制劑療效的預(yù)測模型(改良的TMB，mTMB)。

在CARIS隊列(95例;中位總生存期：18.77個月vs. 7.03個月;HR=0.55，95%CI 0.31~0.99，P=0.044)中，mTMB基因特征突變的患者與mTMB野生型腫瘤患者相比，免疫檢查點抑制劑在MSS胃腸道癌癥中的生存獲益更大。此外，染色體11q13的拷貝數(shù)擴(kuò)增(如CCND1、FGF基因)在MSS-TMB-H腫瘤中比dMMR/MSI-H或MSS-TMB-L亞組中更普遍。 (編譯 高默然)