德國研究者Platzbecker等報告了Ⅲ期研究IMerge公布了陽性結(jié)果，該試驗納入了較低危的、復發(fā)/難治性的或不適合使用紅細胞生成刺激劑的骨髓增生異常綜合征(MDS)患者，端粒酶抑制劑Imetelstat對比安慰劑在8周和24周評估輸血需求改善情況時均獲得了具有高度統(tǒng)計學意義和臨床意義的結(jié)果。(ASCOPost. 2023年1月5日在線版)

IMerge是一項隨機雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，納入了國際預后評分系統(tǒng)(IPSS)低?；蛑形?(較低危的)、輸血依賴的、紅細胞生成刺激劑治療后復發(fā)/難治或不使用應(yīng)用的、未接受過低甲基化藥物或來那度胺治療的MDS(無5q缺失)患者，按照2︰1的比例分予Imetelstat或安慰劑。主要終點為8周時不需輸血，關(guān)鍵次要終點為24周時不需輸血。

結(jié)果顯示，Imetelstat組和安慰劑組分別有患者118例和60例，8周時分別有39.8%(47例)和15%(9例)的患者不需輸血，24周時分別有28%(33例)和3.3%(2例)的患者不需輸血。

臨床數(shù)據(jù)截止日期為2022年10月，Imetelstat組和安慰劑組的中位研究時間分別為20個月和18個月，中位治療時間分別為8個月和7個月。

8周時不需輸血的應(yīng)答者中，不需輸血的持續(xù)時間更長(HR=0.23，P<0.001)，Imetelstat對比安慰劑治療后中位的不需輸血持續(xù)時間分別為接近1年和約13周。 24周時不需輸血的應(yīng)答者中，中位的不需輸血持續(xù)時間約為1.5年(80周)。

在較低危的MDS亞型中，包括伴有和不伴有環(huán)狀鐵粒幼細胞、高和非常高的輸血負荷、IPSS低危和中危1狀態(tài)，Imetelstat對比安慰劑的8周時不需輸血有統(tǒng)計學意義(P<0.05);在每個亞型中，Imetelstat的8周時不需輸血緩解情況相似。

Imetelstat組對比安慰劑組，患者的平均血紅蛋白水平隨時間推移顯著增加(P<0.001)。其中實現(xiàn)8周不輸血患者的血紅蛋白中位值增高分別為3.6 g/dL和0.8 g/dL。與安慰劑相比，Imetelstat治療患者的紅細胞輸注平均單位也獲得了有統(tǒng)計學意義(P=0.042)和臨床意義的下降。

使用國際工作組(IWG)2018年血液學改善標準評估紅細胞增多癥，Imetelstat(42.4%)對比安慰劑(13.3%)的紅細胞增多率有高度的統(tǒng)計學顯著性(P<0.001)。最初的IMerge方案于2015年最終確定，當時使用的是IWG 2006年血液學改善標準評估紅細胞系，兩組的差異沒有統(tǒng)計學意義(P=0.112)。

支持使用Imetelstat的分子證據(jù)包括SF3B1、TET2、DNMT3A和ASXL1突變的變異等位基因頻率下降了50%以上。

安全性結(jié)果與既往報道一致，未見新的安全性信號。Imetelstat組和安慰劑組的總體治療中止率分別為77.1%和76.3%，與療效缺失相關(guān)的治療中止率分別為23.7%和42.4%，不良事件率分別為16.1%和0.0%。

Imetelstat組最常見的(發(fā)生率≥ 10%)、治療中出現(xiàn)的、非血液學不良事件包括乏力、新冠肺炎、外周水腫、頭痛、腹瀉和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高。3級轉(zhuǎn)氨酶升高是短暫的，可逆轉(zhuǎn)為2級或以下，未見符合Hy's定律的轉(zhuǎn)氨酶異常升高或藥物性肝損傷。

最常見的、治療中出現(xiàn)的、血液學不良事件為3~4級血小板減少癥(61.9% vs. 8.5%)和中性粒細胞減少癥(67.8% vs. 3.4%)。兩組血細胞減少癥的臨床轉(zhuǎn)歸(如>3級出血事件、感染和發(fā)熱性中性粒細胞減少癥)相似。

(編譯 張銘珊)